Angiopoietin-like protein(ANGPTL) 억제제는 기존 LDL 콜레스테롤(LDL-C) 조절 중심의 이상지질혈증 치료 전략을 넘어, 중성지방(triglyceride, TG) 및 잔여 심혈관 위험을 새로운 치료 타깃으로 설정하면서 주목받고 있는 차세대 지질 조절제이다. 현재 임상에서는 스타틴을 기반으로 에제티미브나 PCSK9 억제제가 병용되며 LDL-C를 효과적으로 낮출 수 있지만, LDL-C가 목표수준에 도달하더라도 심혈관질환 사건이 여전히 발생하는 문제가 남아 있다. 이는 LDL-C 외에도 잔여 지질 위험인 TG, remnant cholesterol, ApoB가 독립적인 동맥경화 촉진인자로 작용한다는 근거가 축적되면서 비교적 최근에 부각된 영역이다. 특히 인슐린 저항성과 대사불균형이 동반되는 환자, 예를 들어 당뇨병, 비만, 대사증후군, 지방간 동반군에서는 TG 증가가 흔하게 관찰되며, 이들 환자군을 중심으로 LDL-C 외 지질 조절 필요성이 강조되고 있다.

이러한 배경에서 지질대사의 핵심 조절매개 인자로 알려진 angiopoietin-like protein 계열 단백질, 특히 ANGPTL3, ANGPTL4, ANGPTL8이 새로운 약물 표적으로 부상하게 되었다. 이 단백질들은 공통적으로 lipoprotein lipase(LPL) 활성을 억제하여 chylomicron과 VLDL의 분해를 감소시키고 혈중 TG 농도를 상승시키는 역할을 한다. 그 중에서도 ANGPTL3는 간에서 분비되어 LDL-C, TG, HDL-C를 동시에 조절하는 폭넓은 대사적 영향을 보이며, 유전학 연구에서도 ANGPTL3 loss-of-function 변이가 있는 사람은 LDL-C와 TG가 모두 낮고 심혈관질환 발생률도 유의하게 낮은 것이 확인되었다. 이러한 결과는 ANGPTL 억제 전략의 약물 타당성을 제공하는 중요한 근거이다.

현재 ANGPTL 억제를 위한 다양한 접근이 임상 개발 단계에 있으며, 단일클론 항체, antisense oligonucleotide(ASO), siRNA 기반 RNA 간섭 치료제가 대표적이다. ANGPTL3를 표적으로 하는 Evinacumab은 이미 FDA 승인을 받은 약물로, 기존 치료로 조절이 어려운 동일접합 가족성 고콜레스테롤혈증(HoFH) 환자에서도 LDL-C를 유의하게 감소시킨 최초의 비-PCSK9 계열 항체 치료제로 평가된다. 또 다른 ANGPTL3 억제제인 zodasiran(siRNA)은 2b상 임상에서 TG가 52–60% 감소하는 결과를 보여 혼합형 이상지질혈증 환자 치료에서 가능성을 제시했다. ANGPTL4 표적 약제인 ARO-ANG3 역시 초기 임상에서 고중성지방혈증 환자의 TG 감소 효과가 확인되었으며, 지방 분해 및 에너지 대사에도 관여하여 심혈관·대사질환 치료 확장성을 가진 후보 물질로 평가된다. ANGPTL8 억제 접근은 간–지방조직 대사 축을 조절하는 새로운 전략으로 FGF21 유사체 pegozafermin이 2상 연구에서 TG 개선과 더불어 비알코올성 지방간질환 지표를 개선하는 결과를 보여 주목받고 있다.

이처럼 ANGPTL 억제 요법은 기존 LDL-C 중심 지질치료 패러다임을 넘어 ApoB 입자 수 감소, remnant lipoprotein 제거, 대사성 고중성지방혈증 개선이라는 다중 지질 타깃 전략으로 확장되고 있다. 이러한 기전적 특성 덕분에 당뇨병, 비알코올성 지방간질환, 만성신장질환, 가족성 고지질혈증 등 동반질환을 가진 고위험군에서 특히 임상적 기대가 크다. 그러나 대부분 약제가 아직 장기 안전성 평가 단계에 있으며, 심혈관사건 감소 효과는 본격적으로 검증되지 않아 추후 대규모 무작위 임상시험이 필요하다.

이 연구는 중등도 고중성지방혈증을 가진 환자에서 APOC3 억제제인 olezarsen의 지질개선 효과와 안전성을 평가한 대규모 3상 무작위, 이중눈가림, 위약대조 임상시험이다. 총 1,478명의 환자가 등록되었으며, 그중 중등도 고중성지방혈증(기저 공복 중성지방 150–499 mg/dL)을 가진 1349명이 1차 유효성 분석에 포함되었다. 대상자는 심혈관질환 고위험군이거나 기존 이상지질혈증 치료(스타틴, 피브레이트, 오메가-3 등)를 받고 있는 환자들이었다. 피험자들은 olezarsen 50 mg, 80 mg 또는 위약군에 무작위 배정되어 12개월간 매월 피하주사 투여를 받았다.

주요 평가변수는 6개월 시점의 중성지방(triglyceride, TG) 변화율이었다. 그 결과 위약 대비 TG 감소는 olezarsen 50 mg군 −58.4%, 80 mg군 −60.6%로 유의미한 감소를 보였다(p<0.001). 또한 6개월째 TG <150 mg/dL 도달률은 50 mg군 85.0%, 80 mg군 88.7%로 위약군 12.5% 대비 현저히 높았다. 아울러 APOC3, remnant cholesterol, VLDL-C 및 non-HDL-C도 olezarsen 투여 시 크게 감소했으며, ApoB 역시 약 15% 감소했다. 반면 LDL 콜레스테롤은 두 용량 모두에서 의미 있는 변화가 관찰되지 않았다.

안전성 측면에서는 이상반응 발생률이 olezarsen군과 위약군에서 전반적으로 유사하였다. 주사부위 반응이 두 용량군에서 더 흔했으나 대부분 경미하였다. 간효소 경미 상승은 다소 증가했지만 중대한 간독성은 없었고, 혈소판 감소는 일부에서 관찰되었으나 용량 중단에 이르지 않았다. 당뇨병 환자의 경우 HbA1c가 소폭 상승했으나 임상적으로 중대한 수준은 아니었다.

종합적으로 이 연구는 olezarsen이 중등도 고중성지방혈증 환자에서 강력한 TG 감소 효과를 보이고, remnant cholesterol과 ApoB를 포함한 죽상경화 관련 지질지표를 개선하며, 단기 안전성도 양호함을 입증하였다. 향후 심혈관 사건 감소 효과는 추가 연구가 필요하다.