본 연구에서는 (1) 임상적으로 의미 있는 림프절 전이 임계값(threshold)이 존재하는지 확인하고, (2) 해당 임계값과 갑상선 수질암 특이 사망률 간의 연관성을 추정하며, (3) 도출된 임계값을 단일 기관 데이터를 이용해 검증하고자 하였다.

본 후향적 코호트 분석에서는 Surveillance, Epidemiology, and End Results(SEER) 데이터베이스(2004–2020)에서 갑상선 수질암 환자를 추출하였다. Cox 회귀모형과 restricted cubic splines 기법을 이용해 LNR 및 양성 림프절 수와 갑상선 수질암 특이 사망률 사이의 함수적 관계를 분석하였다. 임계값 추정은 Markov Chain Monte Carlo(MCMC) 방법과 부트스트래핑으로 수행하였다. 다변량 분석을 통해 도출된 임계값과 사망률 간의 연관성을 평가하였다. 검증 코호트는 단일 의료기관에서 치료받은 갑상선 수질암 환자 149명(1996–2025)으로 구성하였다.

파생 코호트에는 2,709명이 포함되었으며, 이 중 2,098명(77.4%)에서 림프절 검사가 시행되었다. 평균 연령은 54.1세였고, 여성은 59.1%, 비히스패닉 백인은 69.6%였다. 평균 종양 크기는 23.5 mm였으며, 림프절을 검사한 환자 중 52.7%는 1개 이상의 전이 림프절을 보유하였다. 5년 갑상선 수질암 특이 생존율은 93.3%였다. 분석 결과 전이 림프절 수 7.8개, LNR 13.8%가 임계값으로 도출되었으며, 두 변수 모두에서 비선형성이 유의하였다(p < 0.001). 보정된 분석에서 전이 림프절 ≥8개는 갑상선 수질암 특이 사망 위험 증가와 유의하게 연관되었다(HR=1.54, 95% CI 1.09-2.17, p=0.014, 모델 AUC 86.7%). 또한 LNR ≥14% 역시 사망 위험을 유의하게 증가시켰다(HR=3.308, 95% CI 2.096-5.222, p<0.001, 모델 AUC 87.9%). 검증 코호트에서도 해당 임계값은 무재발 생존율과 유의한 연관성을 보였다. 전이 림프절 ≥8개 그룹의 5년 무재발 생존율은 56.5%(CI 39.5–70.4)였으며, 8개 미만인 경우 90.5%(CI 82.5–94.9)로 나타났다(log-rank p<0.001). LNR ≥14% 그룹의 5년 무재발 생존율은 67.9%(CI 55–77.9), 14% 미만에서는 92.8%(CI 83.6–97)였다(log-rank p<0.001).

본 연구는 인구 기반 데이터를 통해 갑상선 수질암 특이 사망률과 관련하여 전이 림프절 8개 이상이라는 기준보다 LNR ≥14%가 사망 위험 증가와 더 관련되어 있음을 확인하였다. 이는 MTC 환자의 예후 평가에서 정량적 림프절 지표가 기존 병기 체계를 보완할 수 있는 핵심 도구가 될 수 있음을 시사한다.

지금까지 다양한 면역조직화학(immunohistochemical, IHC) 기반 바이오마커에 대한 연구가 이루어졌으나, 이를 체계적으로 정리한 포괄적 검토는 부족한 실정이다. 본 연구는 갑상선 수질암 환자의 예후와 관련된 면역조직화학적 바이오마커를 종합적으로 검토하고, 그중 특히 전체 생존율(overall survival, OS)에 미치는 영향을 중점적으로 평가하고자 수행되었다.

본 연구는 PROSPERO에 사전 등록되었다(CRD42023469437). Embase, MEDLINE(Ovid), Cochrane 데이터베이스를 이용해 체계적 문헌 검색을 시행하였다. 연구의 질 평가는 REMARK 기준과 Quality in Prognosis Studies(QuiPS) 도구를 기반으로 수정한 점수체계를 사용하여 실시하였다. 주요 평가 항목은 전체 생존율(OS)이며, 보조 평가 지표로는 기타 생존지표, 임상병리학적 위험요인과의 연관성, 재발률(recurrence) 등이 포함되었다.

총 2,992편의 연구 중 108편이 최종 포함되었으며, 이들 연구는 총 170개의 고유한 바이오마커를 평가하였다. 연구별 표본 수는 11명에서 327명까지 다양하였다. 그러나 대부분의 바이오마커는 단일 연구로 보고되었으며(72%), 높은 질로 평가된 연구는 28%에 불과했다. 증식 표지자인 Ki-67과 programmed cell death-ligand 1(PD-L1)은 전체 생존율(OS)과 유의한 관련성을 보였다(Ki-67 HR=6.67, 95% CI 1.43–31.18 / PD-L1 HR=3.34, 95% CI 1.18–9.51).

본 체계적 문헌고찰은 갑상선 수질암에서 사용된 면역조직화학적 바이오마커 연구를 포괄적으로 통합 정리하였으며, 향후 고품질 검증 연구의 필요성을 강조한다. 메타분석 결과, Ki-67은 예후 예측에 중요한 가치가 있는 바이오마커로 확인되었으나, 연구 간 질적 차이에 따라 확실성은 다소 변동이 있었다. 또한 PD-L1 양성은 전체 생존율의 저하, 재발 증가, 더 불량한 임상병리학적 특징과 관련되어 있음을 확인하였으며, 이는 진행성 갑상선 수질암에서 anti–PD-1/PD-L1 면역치료가 잠재적 치료 전략이 될 수 있음을 뒷받침한다.