Cushing disease(CD)는 ACTH 분비 뇌하수체 선종에 의해 cortisol 수치가 생리적 수준 이상으로 증가하는 질환으로, 연령에 따른 CD의 임상적 특징, 종양 생물학, 수술 관련 이환율(morbidity)에 대해서는 알려진 바가 거의 없다. 본 연구는 다기관 대규모 데이터 세트를 활용하여 증상 발현 양상, 검사 결과, 종양의 특성 및 수술 후 결과 차이를 통해 CD 에서 연령의 진단적, 예후적 중요성을 평가하고자 하였다.

Registry of Adenomas of the Pituitary and Related Disorders (RAPID)를 통해 2003년부터 2023년 사이 11개 의료기관에서 경접형동 종양절제술(transsphenoidal tumor resection)을 받은 CD 환자의 데이터를 분석하였다. 환자의 동반 질환, 발현 증상, 수술 전 내분비 평가, 수술 전후 특성, 수술 후 내분비 검사 수치 및 합병증에 대하여 평가하였다.

608명의 환자 중 496명 (81.6%)이 여성이었으며, 수술 시 median age는 44세 (range, 10-78 years)였다. 연령이 증가할수록 동반 질환, 노쇠, 수술 후 혈전색전증 발생률, Knosp grade, 종양 크기, 수술 후 cortisol 및 ACTH 최저치가 증가하는 경향이 관찰되었다. 반면 특징적인 CD 증상, 수술 전 24시간 소변내 유리 cortisol 수치, Ki-67 지수, arginine vasopressin 결핍은 연령 증가에 따라 감소하는 경향을 보였다. 젊은 환자에서 체중 증가, 둥근 얼굴/홍조, 복부 선조, 다모증, 월경 불규칙, 경부 지방이영양증(dorsocervical fat pad), 여드름이 더 빈번하게 나타났다. 폐쇄성 수면 무호흡증과 감염은 연령이 증가함에 따라 더 흔하게 나타났다.

결론적으로 CD 환자의 연령에 따라 임상 증상, 종양 행동 양상, 수술 후 결과에 차이가 있음을 확인하였다. 젊은 환자에 비하여 고령 환자에서는 전형적인 증상이 적고, 동반 질환이 많으며 종양은 더 크고 증식성이 낮아지는 비전형적인 임상 양상을 보였다. 이러한 연령별 차이는 고령 환자에서 종양의 진행 속도가 더 느리다는 점을 의미하며, 이는 진단 지연과 수술 전후 위험 증가에 영향을 줄 수 있다. 본 연구 결과는 CD 환자에서 연령대에 따른 맞춤형 진단 및 치료 접근법이 필요함을 시사한다.

Pasireotide 지속형 제제(LAR)는 장기간 작용하는 2세대 소마토스타틴 수용체 리간드로, 성장호르몬 분비 종양의 약물 치료에서 2차 치료제로 처방되며 일반적으로 octreotide 및 lanreotide와 같은 1세대 소마토스타틴 유사체(fg-SSAs)로 적절한 질환 조절을 달성하지 못할 때 사용된다. Pasireotide는 자기공명영상(MRI)에서 T2 신호 강도 증가를 통해 성장호르몬 분비 뇌하수체 종양에서 잠재적인 항종양 활성을 보여준 바 있다. 하지만 pasireotide 치료 환자에서 T2 신호 강도 변화와 그 임상적 의미에 대한 장기 데이터는 아직 제한적이다. 본 연구에서는 말단비대증 환자에서 pasireotide의 장기적인 항종양 효과와 임상적 결과에 미치는 영향을 평가하고자 하였다.

본 연구는 후향적 코호트 연구로서, fg-SSAs와 성장호르몬 수용체 길항제인 pegvisomant 조합으로 말단 비대증이 잘 조절되었던 환자를 평가한 The pasireotide LAR and pegvisomant(PAPE) 연구에 참여한 환자들이 포함되었다. 환자들은 fg-SSAs를 pasireotide로 변경하였고, 8년에 걸쳐서 임상 결과, 약물 사용 및 종양의 특성을 평가하였다. 종양의 T2 강조 MRI 신호는 회백질을 기준 영역으로 사용하여 분석하였으며, 모든 이용 가능한 스캔에서 종양 부피와 T2 강도 비율(intensity ratios, IRs)을 계산하였다.

44명의 환자(남성 57%, median age 52세(IQR 15)]가 포함되었고, pasireotide 치료 기간의 중앙값은 31.0개월이었다. 기준 시점부터 8년 추적 관찰 기간까지 T2-IR 중앙값은 1.03에서 1.56으로 증가했으며 (P< .001), 이는 진행성 낭성 변성을 시사한다. 종양 부피는 시간이 지남에 따라 유의미하게 감소하여 중앙값이 1,239mm³에서 603mm³로 감소했다 (P = .005). MRI 관련 결과에 더하여, 추적 관찰 기간 동안 연구 참가자들의 생화학적 조절이 개선된 것으로 확인되었다. 12명의 환자(27.3%)는 pasireotide 치료 후 또는 치료 중 IGF-1 수치 감소로 인해 수술이나 방사선 치료 없이 말단비대증 약물 치료를 줄일 수 있었다. 특히 6명의 환자가 pegvisomant와 fg-SSAs 병용 요법을 중단했고, 3명은 fg-SSAs를 계속 투여하면서 pegvisomant 용량을 감량하였으며 1명의 환자는 lanreotide 투여 간격을 4주에서 8주로 연장하였다. 또한 1명의 환자는 pasireotide를 6주마다 40mg을 투여하는 것으로 감량하였고, 다른 환자는 투여 간격을 4주에서 6주로 연장하였다.

본 연구는 pasireotide가 성장호르몬 분비 종양에서 지속적인 낭성 병성 및 종양 수축을 포함한 항종양 효과를 유도하며, 치료 중단 이후에도 이러한 효과가 지속될 수 있음을 보여주었다. 임상적으로 이러한 종양의 변화는 말단비대증 치료를 위한 약물 요구량 감소와 관련이 있었다. 이러한 결과는 pasireotide의 광범위한 치료적 역할에 대한 가능성을 뒷받침하며, 향후 전향적 연구를 통한 검증이 필요하겠다.