일측성 부신 우연종(adrenal incidentaloma)은 복부 영상 검사에서 3–10%까지 발견되며, 그중 30–50%는 경도 자율 코르티솔 분비(mild autonomous cortisol secretion, MACS)를 동반한다. MACS는 임상적 쿠싱 증후군 소견은 없지만, 고혈압·비만·당뇨·지질이상 및 심혈관 사건 위험 증가와 연관된 상태다. 일측성 부신 우연종과 MACS가 동반된 환자에서 부신 절제술이 고혈압 개선에 미치는 영향은 불확실하다. CHIRACIC 연구는 MACS를 동반한 일측성 부신 우연종과 고혈압이 있는 성인에서, 부신 절제술이 표준화된 항고혈압제 치료를 줄이거나 중단하면서도 혈압을 정상으로 유지시킬 수 있는지를 무작위 대조시험으로 평가하였다.

본 연구는 프랑스·이탈리아·독일 17개 대학병원에서 시행된 다기관, 공개, 우월성 무작위 대조시험이다. 고혈압과 MACS 기준을 만족한 성인 78명이 등록되었고, run-in 기간 동안 자가 혈압 측정(multiple home blood pressure measurements, HBPM)으로 고혈압을 재확인하고 표준화된 단계적 항고혈압 치료 (standardised stepped-care anti-hypertensive treatment, SSAHT) 로 혈압을 <135/85 mmHg로 조절하였다. 2015년 4월 9일부터 2022년 11월 23일까지 총 78명이 등록되었으며, 이 중 52명이 적격 대상으로 확인되어 부신절제술군(n=26, 그 중 23명은 실제로 부신절제술을 시행하고 연구를 완료함)과 보존적 치료군(n=26, 25명 연구 완료)으로 무작위 배정되었다. 대상자의 중앙 연령은 63.3세였고, 36명(69%)이 여성이었다. 연구 종료 시, HBPM이 정상인 상태에서 항고혈압제 치료를 감량한 참가자는 부신절제술군 26명 중 12명(46%), 보존적 치료군 26명 중 4명(15%)이었고, 이에 대한 보정 위험차는 0.34 (95% CI, 0.11 to 0.58; p=0.0038)이었다. 24시간 활동혈압(24 h ambulatory blood pressure measurement, ABPM)에서 수축기 혈압을 기준으로 했을 때도 유사한 경향이 관찰되었으나, 효과 크기는 더 작았다. 연구 종료 시 여전히 항고혈압제가 필요했던 참가자는 부신절제술군 23명 중 10명(43%), 보존적 치료군 25명 중 24명(96%)이었으며, 보정 위험차는 –0.58 (95% CI, –0.78 to –0.38; p<0.0001)이었다. SSAHT의 평균값은 부신절제술군에서 0.8(표준편차 1.1), 보존적 치료군에서 3.0(표준편차 1.4)였고, 보정 평균 차이는 –2.05 (95% CI, –2.61 to –1.50; p<0.0001)이었다. 수축기 HBPM이 정상이고 항고혈압제를 전혀 사용하지 않는 환자는 부신절제술군 23명 중 12명(52%)이었으며, 보존적 치료군에서는 한 명도 없었다. 중대한 이상반응은 부신절제술군 23명 중 8명(35%), 보존적 치료군 26명 중 8명(31%)에서 발생하였다. 이 중 3건의 중대한 이상반응(3명, 13%)은 수술과 관련된 것으로, 수술 후 벽 통증(post-surgical wall pain) 및 저혈압이 있었다.

CHIRACIC 연구는 MACS를 동반한 일측성 부신 우연종 환자에서, MACS가 실제로 이차성 고혈압의 중요한 원인이며, 최소 침습 부신 절제술을 통해 고혈압 치료제를 의미 있게 줄이거나 중단하면서도 혈압을 정상으로 유지할 수 있음을 보여준다. 현재까지 근거가 부족해 수술 권고가 매우 보수적이었던 상황에서, 이번 연구 결과는 고혈압을 동반한 MACS 환자에서 부신 절제술이 유효하며 안전한 치료 옵션으로서 보다 적극적으로 고려될 수 있음을 시사한다. 다만, 대상 수가 적고 추적 기간이 13개월로 제한적이므로, 장기적인 심혈관 사건 및 생존율 개선 효과와 수술 성공을 예측할 수 있는 인자를 규명하기 위한 대규모 장기 연구가 필요하다.

갈색세포종과 부신경절종은 각각 부신수질과 부신 외 교감·부교감신경절에서 기원하는 드문 신경내분비 종양으로, 전이성 질환의 상당수는 hypoxia-inducible factor 2α(HIF-2α) 경로의 이상과 관련된다. Belzutifan은 HIF-2α를 선택적으로 억제하는 경구 표적치료제로, 본 연구에서는 기존 수술이나 근치적 치료가 불가능한 진행성 갈색세포종·부신경절종 환자에서 belzutifan의 항종양 효과와 안전성을 평가하고자 하였다.

본 연구는 국제 다기관 단일군 2상 임상시험으로, 수술이나 근치적 치료가 불가능한 국소 진행성 또는 전이성 갈색세포종·부신경절종 환자 72명을 대상으로 하였다. 모든 참가자는 질병 진행, 불내약성 또는 철회 시점까지 belzutifan 120 mg을 1일 1회 복용하였다. 일차 평가변수는 독립 중앙판독(blinded independent central review)에 따른 객관적 반응률(objective response, 완전·부분관해)이었으며, 반응 지속기간, 질병 조절률, 무진행 생존기간, 전체 생존기간, 안전성 및 기저치 대비 항고혈압제 용량 감소 등이 이차 및 기타 주요 평가변수로 설정되었다.

중앙값 30.2개월(범위 23.3–37.6)의 추적 관찰 기간 동안 확인된 객관적 반응률은 26%(95% confidence interval [CI], 17 to 38)였고, 질병 조절률은 85% (95% CI, 74–92)로 나타났다. 반응 지속기간 중앙값은 20.4개월 (95% CI, 8.3 to not reached), 무진행 생존 중앙값은 22.3개월 (95% CI, 13.8 to not reached)이었으며, 24개월 전체 생존율은 76%였다. 항고혈압제를 복용 중이던 60명 중 19명(32%)에서는 belzutifan 치료 시작 후 최소 6개월 동안 적어도 한 가지 항고혈압제의 일일 총용량이 50% 이상 감소하여, 종양 반응과 더불어 혈압 조절 측면에서도 임상적 이득이 관찰되었다. 이상반응은 대부분 관리 가능했으나, 전체 72명 중 71명(99%)에서 치료 관련 이상반응이 보고되었고, 주로 빈혈이 흔했으며 3등급 빈혈이 22%에서 발생하였다. 치료 관련 중대한 이상반응은 8명(11%)에서 보고되었다.

본 연구에서 belzutifan은 수술적·근치적 치료가 어려운 진행성 갈색세포종·부신경절종 환자에서 의미 있는 항종양 효과와 비교적 지속적인 반응을 보였으며, 안전성은 관리 가능한 수준으로 나타났다. 다만 단일군 2상 연구라는 한계로 인해, 향후 기존 치료와의 직접 비교를 위한 무작위 대조 연구가 필요하다.