STEP UP은 BMI ≥30 kg/m²의 당뇨가 없는 성인을 대상으로, 주 1회 피하 세마글루타이드 7.2 mg의 체중감량 효과와 안전성을 표준 용량(2.4 mg) 및 위약과 비교한 72주, 다기관, 무작위, 이중눈가림, 위약 및 활성 대조 3상b 임상시험이다. 총 1,407명이 무작위 배정되어(7.2 mg 1,005명, 2.4 mg 201명, 위약 201명), 모든 군이 생활습관 중재(식이 및 신체활동 교육)를 병행하였다.

72주 시점 평균 체중 변화는 7.2 mg군 −18.7%, 2.4 mg군 −15.6%, 위약군 −3.9%으로 세마글루타이드 7.2 mg 투여 시 위약 대비 −14.8% 체중 감소를 보였으며, ≥5% 체중감량 달성률은 각각 90.7%, 89.9%, 36.8%였다. ≥10%, ≥15%, ≥20% 체중감량 달성률에서도 7.2 mg군이 가장 높았으며, ≥25% 체중감량이 된 피험자도 30%가 넘었다.

가장 흔한 이상반응은 위장관계 부작용(오심, 구토, 설사)이었다. 이외에 일부 환자에서 dysaesthesia(감각이상, 22.9%)가 보고되었으며, 주로 일시적이고 경도~중등도였으나 일부는 지속적 불편감을 호소하였다. 전반적 안전성은 기존 GLP-1RA와 유사하였다.

세마글루타이드 7.2 mg은 2.4 mg 대비 추가적인 체중감량을 유도하며, 위장관계 이상반응과 경미한 감각이상 외에는 안전성이 양호하였다. 표준용량으로 목표 체중감량이 어려운 비만 환자에서 단계적 증량(step-up) 전략의 근거를 제시한다.

STEP UP T2D는 비만과 제2형 당뇨병을 동반한 성인에서 STEP UP과 마찬가지로 주 1회 피하 세마글루타이드 7.2 mg의 유효성과 안전성을 검증한 임상시험이다.

총 512명의 성인이 무작위 배정되었으며, 각 군은 7.2 mg (n=307), 2.4 mg (n=103), 위약 (n=102)이었다. 참가자들은 (1) 생활요법만 시행 중이거나, (2) 검사 전 최소 90일 이상 안정적으로 유지된 최대 3제의 경구 혈당강하제를 복용 중이었다.

공통 1차 평가변수는 STEP UP과 마찬가지로 72주간의 체중 변화율(%)과 체중 5% 이상 감량 달성률(7.2 mg vs 위약)이었으며, HbA1c 변화량이 주요 2차 평가변수로 포함되었다.

52주 시점에서 체중 감소폭은 7.2 mg군 −13.2%, 2.4 mg군 −10.4%, 위약군 −3.9%로, 7.2 mg은 2.4 mg 및 위약 대비 유의하게 큰 체중감량을 보였다(Estimated Treatment Difference −9.3%, P <0.001).

≥5% 체중감량 달성률은 각각 86.3%, 75.3%, 34.7%였으며, ≥10% 및 ≥15% 감량 달성률에서도 7.2 mg군이 가장 높았다. 25% 이상 체중이 감소한 환자는 세마글루타이드 7.2 mg 군에서 10.3%였다.
HbA1c 변화량은 7.2 mg군에서 −1.7%, 2.4 mg군 −1.6%, 위약군 −0.2%로, 7.2 mg군에서 HbA1c 7%및 6.5% 이하를 달성하는 비율이 가장 높았다.

비만과 제2형 당뇨병을 동반한 성인에서 주 1회 세마글루타이드 7.2 mg은 2.4 mg 대비 체중감소 및 혈당조절 모두에서 우월한 효과를 보였다. 이 연구는 세마글루타이드의 고용량 증량(step-up) 전략이 표준 용량으로 충분히 조절되지 않는 당뇨를 동반한 비만 환자에서 유효하고 수용 가능한 안전성을 가진다는 근거를 제시하였다

제2형 당뇨병 환자들은 비만만 동반한 비당뇨 환자들에 비해 체중 감량이 상대적으로 어렵다는 점은 잘 알려져 있다. STEP UP 연구와 STEP UP T2D 연구의 결과 역시 이를 간접적으로 반영한다. 두 연구 모두 동일한 용량의 세마글루타이드를 사용했음에도, 비당뇨 비만군(−18.7%)에 비해 당뇨병군(−14.9%)에서 체중감량 폭이 작았다.

성별 구성의 차이 또한 결과에 영향을 미쳤을 가능성이 있다. 여성은 일반적으로 세마글루타이드에 대한 체중감량 반응이 남성보다 우월한 경향을 보이는데, STEP UP에서는 여성 비율이 70% 이상으로 매우 높았던 반면, STEP UP T2D에서는 남녀 비율이 거의 1:1이었다.

두 연구 모두 72주 시점에서도 세마글루타이드의 체중감량 효과가 완전히 평형(plateau)에 도달하지 않았다는 점이 주목된다. 더 장기적인 추적관찰이 이루어진다면, 추가적인 체중감량이 지속될 여지가 있다. 뿐만 아니라, 고용량 세마글루타이드는 체중 이외에도 여러 심혈관계 지표(예: 혈압, 지질, 간효소, 염증 표지자 등)를 개선시키는 경향을 보였다.

다만, 2.4 mg 대비 7.2 mg으로 증량하였을 때 비만을 동반한 당뇨병 환자에서의 추가 체중감량 폭은 약 3% 정도로, 임상적으로 유의하지만 절대적인 차이는 크지 않았다. 최근 보고된 또 다른 연구에서는 주 16 mg 세마글루타이드 투여군이 8 mg 투여군에 비해 약 3 kg 정도의 추가 체중감소를 보였으나, 혈당조절 효과에서는 두 용량 간 유의한 차이가 없었다. 이는 세마글루타이드의 효능-용량 곡선이 체중에 대해서는 완만한 추가 효과를 보이지만, 혈당조절에서는 이미 plateau에 도달했을 가능성을 시사한다.

흥미롭게도, STEP UP T2D에서는 고용량(7.2 mg)으로 직접 증량했음에도, 기존 2.4 mg 또는 그 이하 용량에서 관찰된 수준 이상으로 심각한 이상반응 증가나 탈락률 상승은 없었다. 다만, 이전 세마글루타이드 저용량 연구에서는 거의 보고되지 않았던 감각이상이 이번 고용량 연구에서 더 자주 관찰되었다는 것이다. 최근 다양한 기전의 인크레틴 기반 약제가 개발되고 있음에도, 기존 약제에 대한 반응이 충분하지 않은 환자에게는 세마글루타이드의 고용량 증량 전략이 여전히 유효한 선택지로 남는다. STEP UP T2D는 이러한 고용량 세마글루타이드의 추가적 이득을 실제 비만 및 당뇨병 환자에서 명확히 입증한 대표적 근거로 평가된다.