글루카곤유사펩타이드-1 수용체 작용제(GLP-1RA)는 강력한 혈당 및 체중 감소 효과에도 불구하고 대부분 주사제로 투여되기 때문에 경구 제형을 선호하는 환자의 요구를 충분히 충족시키지 못해왔다. 경구 세마글루티드가 도입되었으나 복잡한 복용 조건이 필요하여 실제 임상에서 치료적 농도에 도달하지 못하는 경우가 적지 않다. 이러한 한계 속에서 비펩타이드 소분자 GLP-1RA인 orforglipron은 높은 경구 생체이용률, 음식물 섭취와 무관한 안정적 약동학, 긴 반감기를 특징으로 하며 초기 임상 연구에서 의미 있는 혈당 및 체중 감소 효과를 보여 주목받고 있다.

ACHIEVE-1 연구는 생활습관 교정만으로 혈당 조절이 충분하지 않은 초기 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 orforglipron의 유효성과 안전성을 평가한 3상 임상시험이다. 559명에게 orforglipron 3mg, 12mg, 36mg 또는 위약을 1일 1회 40주간 투여하였으며, HbA1c와 체중 변화 등을 평가 변수로 분석하였다. 대상군 중 동양인은 약 44%였고, 기저 HbA1c는 7.9%, BMI는 33.0kg/㎡, 당뇨병 유병기간은 4.4년이었다. 40주 시점 HbA1c 변화는 orforglipron 3mg, 12mg, 36mg에서 각각 위약 대비 –0.83%, –1.06%, –1.07%로 모두 유의한 감소를 보였다(p<0.001). 체중 감소 또한 용량 의존적으로 나타났으며, 36mg 투여군에서 위약 대비 최대 5.9% 감소가 관찰되었다(p<0.001). 가장 흔한 이상반응은 경증~중등도의 위장관 증상으로, 주로 용량 증량기 동안 발생하였으며 유지 기간에는 점차 감소하였다. 중증 저혈당, 간독성, 췌장 이상반응 등 중대한 안전성 문제는 보고되지 않았다.

Orforglipron은 경구 제형임에도 1일 1회 복용으로 초기 제2형 당뇨병 환자에서 우수한 혈당 조절와 유의한 체중 감소를 달성할 수 있어 조기 치료 전략에서 임상적 활용 가치가 높은 약제로 평가된다. 다만, 본 연구는 등록 시점에 식이·운동요법만으로 치료 중인 환자만을 포함하였고 전체 참여자의 61.7%가 drug-naïve였다는 점에서, 실제 임상에서 다양한 혈당강하제를 병용하는 제2형 당뇨병 환자군에 연구 결과를 일반화하는 데 한계가 있다. 현재 52주 동안 orforglipron과 경구 세마글루타이드를 비교하는 ACHIEVE-3 연구(NCT06045221)와 104주 동안 orforglipron과 인슐린 글라진을 비교하는 ACHIEVE-4 연구(NCT05803421)가 진행 중이며, 향후 결과의 귀추가 주목된다.

글루카곤유사펩타이드-1 수용체 작용제(GLP-1RA) 중 세마글루타이드 1.0mg과 2.4mg은 각각 제2형 당뇨병과 비만 치료의 표준 용량으로 사용되고 있다. 그러나 실제 임상과 STEP 2 연구에서 비만을 동반한 제2형 당뇨병 환자에게 세마글루타이드 2.4mg을 장기간 투여하더라도 목표 체중 감소에 도달하지 못하는 경우가 적지 않아, 기존 최대 용량만으로는 충분하지 않은 환자군이 존재한다. STEP 및 OASIS 프로그램의 노출–반응 분석에서 세마글루타이드의 더 높은 약물 노출이 추가적인 체중 감소를 유도하면서도 위장관 이상반응은 일정 수준에서 plateau에 도달함이 확인되었고, 이러한 근거를 바탕으로 고용량 전략인 세마글루타이드 7.2mg의 효과와 안전성을 평가하기 위한 STEP UP T2D 연구가 설계되었다.

STEP UP T2D 연구는 비만을 동반한 제2형 당뇨병 성인 512명을 대상으로 세마글루타이드 7.2mg, 2.4mg, 위약을 주 1회 72주간 투여한 3상 임상시험이다. 주요 평가 변수는 체중 변화율, 체중 감소 목표 도달률, HbA1c 변화 등이었다. 연구 결과, 세마글루타이드 7.2mg은 72주 시점 평균 13.2%의 체중 감소를 보여 2.4mg 대비 추가 2.8%의 유의한 감소 효과를 나타냈다(95% CI –4.7 to –0.9). 체중 감소 목표(5%, 10%, 15%, 20%, 25%) 전반에서 세마글루타이드 7.2mg이 2.4mg보다 일관되게 우월하였으며, 특히 25% 이상 체중 감소 도달률은 7.2mg에서 10.3%로, 2.4mg의 4.1%보다 높았다(OR 2.8, 95% CI 1.0–8.1). HbA1c 감소는 세마글루타이드 7.2mg에서 –1.7%, 2.4mg에서 –1.6%로 두 용량 간 유의한 차이는 없었다. 가장 흔한 이상반응은 위장관 증상으로, 세마글루타이드 7.2mg과 2.4mg에서 각각 53.1%, 51.5%로 비슷한 빈도를 보였으며 대부분 증량 단계에서 발생 후 감소하였다. 위장관 이상반응으로 인한 중단률은 7.2mg에서 5.5%(2.4mg은 5.8%)로 낮았고, 저혈당 발생률은 2% 미만, 중증 저혈당은 보고되지 않았다. 전반적으로 두 용량의 안전성은 거의 동일하였다.

세마글루타이드 7.2mg은 기존 승인 용량인 2.4mg 대비 더 강력한 체중 감소 효과를 보이면서도 비슷한 안전성을 유지하는 고용량 유지요법이다. 표준 용량만으로는 충분한 체중·대사 개선을 얻기 어려운 비만 동반 제2형 당뇨병 환자에서 임상적 활용 가치가 높은 치료 옵션으로 기대된다.