이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(heterozygous familial hypercholesterolaemia, HeFH)은 출생 시부터 LDL 콜레스테롤이 높아 조기 죽상경화성 심혈관질환 위험이 증가하는 유전질환이다. 소아·청소년기부터 스타틴을 중심으로 적극적인 치료가 권고되지만, 중증 HeFH에서는 기존 치료만으로 LDL 콜레스테롤 목표에 도달하기 어렵고 매일 복용하거나 자주 주사해야 하는 약제에 대한 순응도도 문제가 된다. Inclisiran은 간에서 PCSK9 합성을 억제하는 small interfering RNA(siRNA) 치료제로, 초기 투여와 3개월 후 투여 뒤에는 6개월 간격으로 투여할 수 있어 청소년의 장기 치료 순응도를 높일 가능성이 있다.

ORION-16은 26개국 51개 기관에서 12세 이상 18세 미만 HeFH 청소년을 대상으로 시행된 2개 부분의 무작위배정 제3상 임상시험이다. 최대 내약 용량의 스타틴을 복용하면서도 공복 LDL 콜레스테롤이 130 mg/dL를 초과한 환자 141명을 inclisiran sodium 300 mg 피하주사군(n=93)과 위약군(n=48)에 2:1로 배정하였다. 1부에서는 1일, 90일, 270일에 inclisiran 또는 위약을 투여해 1년간 이중눈가림 비교를 시행했고, 2부에서는 139명 모두 inclisiran을 투여받아 720일까지 추적하였다. 일차 평가변수는 기저치 대비 330일 시점 LDL 콜레스테롤 변화율이었다.

330일 시점 LDL 콜레스테롤은 inclisiran군에서 27.1% 감소하고 위약군에서 1.4% 증가하여, 군 간 차이는 -28.5%였다(95% CI -35.8% to -21.3%; p<0.0001). PCSK9는 inclisiran군에서 72.9% 감소했으며, apoB, non-HDL 콜레스테롤 및 총콜레스테롤도 위약 대비 유의하게 개선되었다. LDL 콜레스테롤 130 mg/dL 미만 도달률은 inclisiran군 57%, 위약군 13%였고, 100 mg/dL 미만 도달률은 각각 28%와 0%였다. 모든 환자가 inclisiran을 투여받은 2부의 720일 시점에는 LDL 콜레스테롤이 기저치 대비 평균 33.7%, PCSK9가 71.6% 감소하여 효과가 2년간 유지되었다.

안전성 측면에서 1부의 치료 중 이상반응은 inclisiran군 76%, 위약군 67%에서 보고되었고, 중대한 이상반응은 각각 3%와 2%로 낮았으며 연구약과 관련된 중대한 이상반응이나 사망은 없었다. 주사부위 반응은 inclisiran군 16%, 위약군 6%로 inclisiran군에서 더 흔했으나 모두 경미하고 일시적이었으며 치료 중단으로 이어지지 않았다. 2년 추적 동안 성장, 사춘기 발달 및 성호르몬을 포함한 호르몬 지표에서도 특별한 안전성 신호는 확인되지 않았다.

결론적으로 inclisiran은 기존 지질강하치료에도 LDL 콜레스테롤이 높은 HeFH 청소년에서 유의하고 지속적인 LDL 콜레스테롤 감소 효과와 양호한 내약성을 보였다. 특히 의료진이 6개월 간격으로 투여하는 방식은 약물 순응도가 떨어지기 쉬운 청소년기에 유용할 수 있다. 다만 성인 HeFH 연구보다 LDL 콜레스테롤 감소 폭이 다소 작았고, 대상자의 대부분이 백인이었으며 심혈관 사건 감소 효과를 직접 평가한 연구는 아니므로 다양한 인구집단과 장기 심혈관 예후에 대한 추가 연구가 필요하다.

PCSK9 기능상실 변이를 가진 사람은 평생 낮은 LDL 콜레스테롤 수치와 낮은 죽상경화성 심혈관질환 위험을 보인다. 이러한 유전학적 근거를 바탕으로 PCSK9 단클론항체와 siRNA 치료가 개발되었지만, 현재 치료는 반복적인 경구 복용이나 주사가 필요하여 장기 지속성이 제한될 수 있다. VERVE-102는 간세포의 PCSK9 유전자를 한 번의 정맥주입으로 영구적으로 불활성화하도록 설계된 체내(in vivo) 염기편집 치료제이다. Adenine base editor를 암호화하는 mRNA와 PCSK9 표적 guide RNA를 N-acetylgalactosamine(GalNAc)이 결합된 지질나노입자에 담아 간세포로 전달하고, DNA 이중가닥 절단 없이 단일 염기를 치환하여 PCSK9 발현을 억제한다.

Heart-2 연구는 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증 또는 조기 관상동맥질환이 있는 성인을 대상으로 시행된 공개표지, 단회 용량상승 제1상 임상시험이다. 총 35명이 VERVE-102 0.3, 0.45, 0.6, 0.7, 0.8 또는 1.0 mg/kg을 한 차례 정맥주입 받았다. 평균 연령은 52세였고, 83%가 HeFH, 43%가 조기 관상동맥질환을 동반했으며, 기저 LDL 콜레스테롤은 평균 129 mg/dL였다. 모든 대상자는 최소 28일 이상 추적되었고, 15명은 1년 이상 추적되었다. 주요 목적은 용량제한독성과 이상반응을 평가하고 혈중 PCSK9 및 LDL 콜레스테롤 변화를 탐색하는 것이었다.

VERVE-102는 용량 의존적으로 PCSK9와 LDL 콜레스테롤을 감소시켰다. 추적기간의 시간가중 평균 PCSK9 감소율은 0.3 mg/kg군의 51%에서 1.0 mg/kg군의 88%까지 증가했으며, 이에 상응하는 LDL 콜레스테롤 감소율은 각각 9%와 62%였다. 최고 용량군에서는 LDL 콜레스테롤이 기저 128 mg/dL에서 시간가중 평균 51 mg/dL로 감소하여 절대 감소량은 78 mg/dL였다. 전체 대상자에서 실제 투여된 총 RNA 용량과 LDL 콜레스테롤 감소 사이에는 중등도 이상의 상관관계가 관찰되었다(r=-0.68). 최대 추적기간은 18개월이었고, 관찰 가능한 기간 동안 PCSK9 및 LDL 콜레스테롤 감소 효과는 대체로 안정적으로 유지되었다.

용량제한독성이나 치료 중단은 발생하지 않았다. 전체 이상반응은 74%, 치료 관련 이상반응은 31%에서 보고되었다. 주입 관련 반응은 20%에서 나타났으나 대부분 경도 또는 중등도였고 대증치료로 호전되었다. 3명에서는 투여 초기 alanine aminotransferase가 정상 상한의 2.0-2.4배까지 일시적으로 상승했으나 8일 이내에 감소하였다. 위식도역류질환과 식도열공탈장 병력이 있던 1명에서 흡인성 폐렴이 발생했지만 연구자는 약제와 관련이 없다고 판단하였다. 3등급을 초과하는 이상반응은 보고되지 않았다.

결론적으로 VERVE-102는 단회 투여 후 PCSK9와 LDL 콜레스테롤을 효과적이고 지속적으로 감소시킬 가능성을 보여주었다. 이는 장기간 반복적으로 약물을 복용하거나 주사해야 하는 부담을 줄이고, 젊은 고위험 환자에서 LDL 콜레스테롤의 누적 노출을 조기에 낮출 수 있는 새로운 치료 전략으로 기대된다. 다만 대조군이 없는 소규모 제1상 중간분석이며, 특히 고용량군의 장기 추적 기간이 충분하지 않다는 한계가 있다. 따라서 향후 더 많은 환자를 대상으로 오프타깃 효과, 면역반응 및 간 안전성을 포함한 장기 안전성과 심혈관질환 예방 효과를 확인하는 추가 연구가 필요하다.