본 연구는 인슐린유사성장인자-1 수용체(insulin-like growth factor-1 receptor)를 표적으로 하는 단일클론항체인 테프로투무맙(teprotumumab) 치료와 혈당 이상 발생 위험의 연관성을 평가하고자 시행되었다. 테프로투무맙은 갑상선안병증(thyroid eye disease, TED)에 대해 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받은 최초의 치료제이지만, 고혈당증이 주요 이상반응으로 보고되고 있다. 그러나 실제 임상 현장에서의 발생률과 임상적 영향에 대한 자료는 제한적이다.

연구진은 전 세계 165개 이상의 의료기관 자료를 포함하는 TriNetX Global Collaborative Network를 이용하여 후향적 코호트 연구를 수행하였다. 갑상선안병증으로 테프로투무맙 치료를 받은 환자와 테프로투무맙을 투여받지 않은 갑상선안병증 환자를 성향점수매칭을 통해 1:1로 비교하였다. 주요 평가 변수는 추적관찰 기간 동안 새롭게 발생한 당뇨병 전단계, 당뇨병, 무작위 혈당 200 mg/dL 이상으로 정의된 고혈당증 및 당뇨병 치료제의 추가 또는 시작이었다. 추적관찰 기간은 6개월부터 최대 5년까지였으며, 시간에 따른 누적 발생률을 평가하기 위해 생존분석을 시행하였다.

성향점수매칭 후 테프로투무맙 치료군 792명과 대조군 792명을 최대 5년간 비교하였다. 분석 결과, 테프로투무맙 치료군은 5년 시점에서 당뇨병 전단계 발생 위험이 대조군에 비해 유의하게 높았으며, 위험비(HR)는 2.03(95% CI, 1.51–2.72)이었다. 실제로 당뇨병 전단계는 테프로투무맙 치료군의 약 24%에서 발생한 반면 대조군에서는 10%에서 발생하였다. 또한 5년 시점의 신규 당뇨병 발생 위험 역시 테프로투무맙 치료군에서 유의하게 증가하였으며(HR, 2.23; 95% CI, 1.46–3.43), 추적관찰 기간 동안 당뇨병 치료제를 추가로 필요로 할 가능성도 유의하게 높았다(HR, 1.68; 95% CI, 1.27–2.22).

결론적으로, 대규모 다국가 코호트 연구에서 테프로투무맙 치료는 다양한 혈당 이상, 특히 당뇨병 전단계와 당뇨병의 발생 위험 증가와 유의한 관련성을 보였다. 따라서 테프로투무맙을 사용하는 갑상선안병증 환자에서는 치료 전후 및 치료 기간 중 정기적인 혈당 모니터링을 시행하고, 혈당 이상이 발생할 경우 적극적으로 관리하는 것이 중요하겠다. 또한 테프로투무맙 치료를 결정할 때에는 환자 개개인의 혈당 상태와 당뇨병 위험인자를 고려하여 치료의 이점과 잠재적인 위험을 개별적으로 평가할 필요가 있다.

활동성 중등도-중증 갑상선안병증(thyroid eye disease, TED)의 치료는 여전히 어려운 과제로 남아 있다. 정맥주사 글루코코르티코이드(intravenous glucocorticoids, IV GCs) 치료를 받은 환자의 최대 55%에서는 충분한 치료 반응을 보이지 않으며, 치료 후 재발도 흔하게 발생한다. 토실리주맙(tocilizumab, TCZ)은 인터루킨-6 수용체를 표적으로 하는 단일클론항체로, 글루코코르티코이드에 반응하지 않는 갑상선안병증에서 2차 치료제로 제안되고 있다.

본 연구는 2022년 5월부터 2025년 5월까지 폴란드 바르샤바와 세르비아 베오그라드에 위치한 2개의 3차 의료기관에서 시행된 공개표지 전향적 연구이다. 연구 대상은 활동성 중등도-중증의 글루코코르티코이드 불응성 갑상선안병증을 가진 성인 환자였으며, 이들에게 토실리주맙을 체중 kg당 8 mg의 용량으로 4주 간격으로 총 4회 정맥 투여하고 이후 24주간 추적관찰하였다. 주요 평가 변수는 종합 안과적 평가 점수의 개선과 질환 특이적 삶의 질(Graves' ophthalmopathy quality of life questionnaire, GO-QoL)의 개선이었다. 이차 평가 변수로는 임상활동도점수(clinical activity score, CAS), 안구돌출 정도, 안검열의 크기, 복시, 갑상선자극호르몬 수용체 항체(thyrotropin receptor antibody, TRAb) 수치의 변화 및 치료의 안전성을 평가하였다.

총 44명의 환자가 토실리주맙 치료를 받았으며, 이 중 32명은 바르샤바 코호트, 12명은 베오그라드 코호트에 포함되었다. 주요 평가 변수인 종합 안과적 평가 점수와 삶의 질 모두에서 개선을 보인 환자는 바르샤바에서 32명 중 20명(62.5%), 베오그라드에서는 12명 전원(100%)이었다. 임상활동도점수(CAS)가 2점 이상 감소한 환자는 바르샤바에서 75%(24/32명), 베오그라드에서 100%(12/12명)였다. 안구돌출은 2 mm 이상 감소한 환자가 각각 59.4%(19/32명)와 58.3%(7/12명)였으며, Gorman 복시 점수가 한 단계 이상 개선된 환자는 각각 21.9%(7/32명)와 50%(6/12명)였다. 또한 안검열은 2 mm 이상 감소한 환자가 바르샤바에서 34.4%(11/32명), 베오그라드에서 66.7%(8/12명)였다.

혈청 TRAb 수치도 치료 후 감소하였다. 바르샤바 코호트에서는 중앙값이 7.0 IU/L에서 2.1 IU/L로, 베오그라드 코호트에서는 4.7 IU/L에서 2.0 IU/L로 감소하였다. 치료 기간 중 갑상선안병증이 악화된 환자는 없었다. 이상반응은 전체 44명 중 18명(40.9%)에서 총 47건 발생했으나, 중증 이상반응은 1건에 불과하였다.

결론적으로, 글루코코르티코이드에 반응하지 않는 활동성 중등도-중증 갑상선안병증 환자를 대상으로 한 두 개의 독립적인 코호트에서 실제 임상 환경을 반영하여 시행된 본 전향적 연구에서 토실리주맙은 종합 안과적 평가 점수와 임상활동도점수의 개선뿐만 아니라 안구돌출, 삶의 질 및 일부 안구 증상의 유의미한 호전과 관련이 있었다. 또한 전반적으로 수용 가능한 안전성 프로파일을 보였다. 따라서 토실리주맙은 글루코코르티코이드에 반응하지 않는 갑상선안병증 환자에서 효과적이고 비교적 안전한 2차 치료 옵션으로 고려할 수 있음을 시사한다.