후천성 시상하부성 비만(acquired hypothalamic obesity)은 두개인두종, 외상, 염증 등으로 인한 시상하부 손상 후 발생하는 질환으로, 아직 승인된 치료제가 없다. 다인성 비만에서 효과가 입증된 GLP-1 수용체작용제나 비만대사수술은 시상하부 기능장애 자체를 표적으로 하지 않아 이 질환에서는 효과가 제한적이다. 멜라노코르틴-4 수용체(MC4R) 경로의 손상이 식욕 조절 이상과 과식(hyperphagia)을 유발한다는 가설 하에, MC4R 신호 이상 관련 유전질환에 이미 승인된 α-MSH 유사체 setmelanotide의 효과를 평가하기 위해 3상 임상시험이 수행되었다.

본 연구는 만 4~66세로 시상하부 종양, 병변 또는 손상의 병력이 있고, BMI가 소아는 연령 및 성별 95백분위수 이상, 성인은 30 이상인 참가자 120명을 대상으로 하였다. 참가자는 setmelanotide (1.5~3.0mg, 1일 1회 피하주사)군과 위약군에 2:1 비율로 무작위 배정되었으며, 이중맹검 위약대조 방식으로 설계되었다. 1차 평가지표는 52주 시점 BMI의 평균 백분율 변화였고, 주요 2차 평가지표는 BMI 5% 이상 감소 비율, 최대 일일 배고픔 점수 변화 등이었다.

연구 결과, 52주 시점 BMI 변화는 setmelanotide군 -16.5%, 위약군 +3.3%로, 군간 차이는 -19.8%였다 (P<0.001). BMI 5% 이상 감소(성인) 또는 BMI z-score 0.2점 이상 감소(소아)를 달성한 비율은 setmelanotide군 83% (95% CI 74~91), 위약군 21% (95% CI 8~34)로 유의한 차이를 보였고 (P<0.001), 최대 배고픔 점수 역시 setmelanotide군에서 더 크게 감소하였다 (-2.73점 vs -1.45점, P=0.009). 체중(성인, -16.5kg vs +2.4kg), 허리둘레(-11.6cm vs +3.9cm), 삶의 질 지표(IWQOL-Lite-CT 총점, +29.0점 차이) 모두 setmelanotide군에서 유의하게 우수하였으며, LDL 콜레스테롤, 중성지방, 당화혈색소, 간효소(AST, ALT), 수축기 및 이완기 혈압 등 심대사 지표도 위약 대비 유의하게 개선되었다.

이상반응은 setmelanotide군 100%, 위약군 90%에서 보고되었으며, 피부 과색소침착 (56%), 오심 (51%), 구토 (40%)가 흔했으나 대부분 경도에서 중등도였다. 중대한 이상반응은 setmelanotide군에서 더 많았고 (28% vs 8%), 치료 관련으로 판정된 사례로는 항이뇨호르몬결핍 환자에서 구토로 인해 데스모프레신 복용이 어려워지면서 발생한 고나트륨혈증 1예가 있었다. 기존 발작질환이 있던 참가자 1명이 발작으로 사망하였으나 치료와의 관련성은 없는 것으로 판정되었으며, setmelanotide군의 7%가 이상반응으로 시험약을 중단하였다.

TRANSCEND 3상 시험에서 setmelanotide는 후천성 시상하부성 비만 환자에서 위약 대비 BMI와 배고픔을 유의하게 감소시켰다. 이러한 결과는 앞선 2상 연구와 일치하며, 시상하부 손상으로 인한 α-MSH 결핍을 setmelanotide가 직접 보충함으로써 MC4R 신호전달을 회복시킨다는 기전 가설을 뒷받침한다. 다만 연구기간이 약 1년으로 제한적이었던 점, 피부 과색소침착으로 인해 이중맹검이 손상되었을 가능성, 부신기능부전이나 항이뇨호르몬결핍을 동반한 환자에서 오심 및 구토로 인한 전해질 불균형 위험은 임상 적용 시 유의해야 할 부분이다.

종합하면, setmelanotide는 그동안 승인된 치료제가 없었던 후천성 시상하부성 비만에서 병태생리를 직접 표적하는 최초의 근거기반 약물치료 옵션으로 자리매김할 가능성이 있으나, 동반 내분비질환 관리와 장기 안전성에 대한 후속 자료 축적이 필요하다.

제2형 당뇨병과 비만은 서로 밀접하게 연관된 흔한 질환으로, 최근 치료 옵션이 크게 확대되었음에도 최신 약물치료와 수술적 치료를 직접 비교한 real-world data는 드문 실정이었다. 이에 비만을 동반한 제2형 당뇨병 성인에서 semaglutide, tirzepatide, 위소매절제술(sleeve gastrectomy)의 1년 체중감량, 혈당조절, 안전성 지표를 비교하고자 본 연구가 수행되었다.

본 연구는 미국 280개 의료시스템, 1,633개 병원, 37,900개 클리닉의 익명화된 전자의무기록 데이터베이스인 Epic Cosmos를 이용한 후향적 코호트 연구로 설계되었다. BMI 35kg/m² 이상, HbA1c 6.4% 초과인 성인 중 Semaglutide 또는 Tirzepatide를 유지용량으로 12개월 이상 투여받았거나 위소매절제술을 받은 환자가 대상이었다. 1차 평가지표는 1년 후 체중 20% 이상 감소와 HbA1c 5.7% 미만 도달을 동시에 만족하는 복합 달성 여부였으며, 연령, 성별, 인종, 기저 HbA1c, BMI, Charlson 동반질환지수, 사회적 취약성 지수(SVI), 기저 약물부담 등을 보정한 다변량 로지스틱 회귀분석으로 보정확률과 상대위험도를 산출하였다.

최종 45,093명이 1차 평가지표 분석에 포함되었으며, Semaglutide군 74.3%, Tirzepatide군 9.3%, 위소매절제술군 16.5%로 구성되었다. 체중 20% 이상 감소와 HbA1c 5.7% 미만을 동시에 달성한 보정확률은 위소매절제술군에서 24.0% (95% CI 22.9~25.1)로 가장 높았고, Tirzepatide군 13.2% (12.2~14.3), Semaglutide군 3.0%(2.8~3.2) 순으로 나타났다. 안전성 측면에서는 응급실 방문이 위소매절제술군에서 Semaglutide나 Tirzepatide군보다 더 빈번하였다. 위식도역류질환 및 오심에 대한 신규 처방 역시 모든 군에서 관찰되었으나, 위소매절제술군에서 절대 빈도가 더 높았다.

결론적으로, 1년 시점에서 위소매절제술은 체중 및 혈당 목표를 동시에 달성할 확률이 가장 높았으며, 그 다음으로 Tirzepatide, Semaglutide 순이었다. 다만 위소매절제술군이 기저 BMI가 더 높고 연령이 더 젊으며 기저 HbA1c가 더 낮았다는 군간 불균형이 존재하였고, 관찰연구로서의 residual confounding 및 제한적인 안전성 평가범위를 함께 고려하여 결과를 해석해야 하겠다.