현재 골절 예방을 위한 약물치료는 주로 골다공증 또는 과거 골절력이 있는 고위험군을 대상으로 하지만, 실제 골절의 상당수는 골감소증 또는 정상 골밀도의 여성에서도 발생한다. Zoledronate는 일반적으로 연 1회 투여하는 비스포스포네이트 제제이지만, 1회 투여 후에도 골밀도와 골교체율에 대한 효과가 5년 이상 지속되는 것으로 알려져 있다. 본 연구에서는 폐경 초기 여성에서 5년 간격의 zoledronate 투여가 장기간 골절을 예방할 수 있는지를 평가하였다.

50–60세의 폐경 후 여성 1,054명을 대상으로 10년간 전향적, 이중맹검, 무작위배정, 위약대조 연구를 시행하였다. 골밀도 T-score가 0 미만이면서 −2.5보다 높은 여성을 대상으로 ① baseline과 5년에 각각 zoledronate 5 mg을 투여한 군(zoledronate–zoledronate), ② baseline에만 zoledronate를 투여한 군(zoledronate–placebo), ③ 두 시점 모두 위약을 투여한 군(placebo–placebo)으로 무작위 배정하였다. 일차 평가변수는 new morphometric vertebral fracture였다.

10년간의 추적관찰 결과, morphometric vertebral fracture는 5년 간격으로 zoledronate를 투여한 군에서 6.3%, 위약군에서 11.1% 발생하여 약 44%의 상대위험 감소를 보였다. 또한 fragility fracture, 전체 골절 및 major osteoporotic fracture 역시 zoledronate 투여군에서 일관되게 감소하였다. 흥미롭게도 baseline에 zoledronate를 단 1회 투여한 군에서도 10년 후 척추골절 발생률이 6.6%로 낮게 유지되었으며, 골밀도와 골교체표지자에서도 zoledronate의 장기간 지속 효과가 확인되었다.

본 연구는 아직 골다공증에 이르지 않은 비교적 젊은 폐경 후 여성에서 매우 낮은 빈도의 zoledronate 투여만으로 장기간 골절 위험을 낮출 수 있음을 보여주었다는 점에서 의미가 있다. 이는 골절 위험이 높아진 이후 치료를 시작하는 기존 접근에서 나아가, 폐경 초기의 early intervention을 통한 primary prevention이라는 새로운 골절 예방 전략의 가능성을 제시한다. 특히 5년 간격의 투여로도 10년에 걸친 골절 감소 효과가 관찰되었다는 점은 약제 노출과 치료 부담을 최소화하면서 장기간 골절을 예방할 수 있는 전략으로서 주목할 만하다. 다만 본 연구는 50–60세의 비교적 양호한 골밀도를 가진 유럽계 여성을 대상으로 하였으므로, 고령 또는 골다공증이나 골절력이 있는 고위험군에서도 이러한 저빈도 투여 전략을 적용할 수 있는지는 추가적인 연구가 필요하다.

폐경 초기의 골다공증이 없는 50–60세 여성에서 졸레드론산을 5년 간격으로 투여하는 저빈도 투여 전략은 위약군 대비 10년간 척추골절 위험과 모든 골절 및 주요 골다공증성 골절의 발생 위험을 감소시켰다.

Romosozumab은 골형성을 촉진하면서 골흡수를 억제하는 이중 작용을 통해 높은 골밀도 증가 및 골절 예방 효과를 나타내는 골다공증 치료제이다. 그러나 골형성 촉진 효과는 치료 초기 가장 강하게 나타나며, 골형성표지자는 치료 시작 후 2–3개월 이내에 최고치에 도달한 후 빠르게 감소한다. Romosozumab의 이러한 특성과 높은 약제 비용, 매월 투여에 따른 부담을 고려할 때 치료기간을 단축할 수 있다면 임상적으로 장점이 있을 수 있다.

본 연구는 골절 고위험 폐경 후 여성 50명을 대상으로 시행한 12개월간의 전향적, 무작위배정, 공개, 비열등성 연구이다. 대상자는 3개월간 romosozumab 을 매월 투여한 후 9개월간 denosumab을 총 2회 투여한 군과 기존 방식대로 12개월간 romosozumab을 투여한 군으로 배정되었다. 일차 평가변수는 12개월째 total hip BMD 변화율이었으며, 비열등성 한계는 2%로 설정하였다.

12개월 후 total hip BMD는 3개월 romosozumab 후 denosumab 전환군에서 5.7%, 12개월 romosozumab군에서 6.0% 증가하여 비열등성 기준을 충족하였으며, lumbar spine과 femoral neck BMD 증가도 두 군 간 유의한 차이가 없었다. 이는 romosozumab의 골형성 효과가 집중되는 초기 3개월 이후 denosumab으로 조기에 전환하는 전략으로도 12개월 표준 치료와 유사한 골밀도 증가를 얻을 가능성을 보여준다. 이러한 단기 치료 전략은 romosozumab의 비용과 주사 부담을 줄여 치료 접근성과 순응도를 개선할 수 있다는 점에서 임상적 의미가 있다.

다만 본 연구는 50명의 소규모 단일기관 연구이며 추적관찰 기간도 1년에 불과하다. 따라서 이러한 단기 치료 전략이 장기간 골밀도와 골절 예방 효과를 유지할 수 있는지는 보다 큰 규모의 연구와 장기 추적관찰을 통해 확인할 필요가 있다.

골절 고위험 폐경 후 여성에서 3개월의 romosozumab 투여 후 denosumab으로 전환하는 치료는 12개월간 romosozumab을 투여하는 표준 치료와 유사한 1년 골밀도 증가 효과를 보였다.