GIP/GLP-1 이중작용제인 tirzepatide는 강력한 혈당 및 체중 감소 효과가 이미 입증되었으나, 심혈관 사건에 대한 효과는 그동안 명확하지 않았다. GLP-1 수용체 작용제는 LEADER, SUSTAIN-6, REWIND 등의 연구를 통해 계열 전체의 심혈관 이득이 확립되어 있는 반면, 여기에 GIP 작용이 더해진 tirzepatide가 동일한 수준 혹은 그 이상의 심혈관 이득을 보이는지는 별도로 검증되지 않은 상태였다. Atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD)를 동반한 고위험군에게 위약을 투여하는 것은 윤리적으로 허용되지 않아, SURPASS-CVOT 연구는 REWIND 연구에서 심혈관 이득이 입증된 dulaglutide를 활성대조군으로 사용한 최초의 심혈관 예후 연구로 설계되었다.

본 연구는 제2형 당뇨병과 ASCVD를 동반한 환자를 대상으로 tirzepatide(최대 15mg)와 dulaglutide(1.5mg)를 주 1회 투여하여 비교한 이중눈가림, 활성대조, 비열등성 3상 임상시험이다. 1차 평가변수는 심혈관 사망, 심근경색, 뇌졸중의 3 point 심혈관 복합 평가변수였으며, 비열등성 마진은 위험비(HR) 95.3% 신뢰구간 상한 1.05로 설정하였다.

총 13,299명이 무작위 배정되었고, 수정된 의도치료 분석군은 tirzepatide군 6,586명, dulaglutide군 6,579명이었다. 평균 연령은 64.1세였고 여성이 29.0%를 차지했으며, 평균 HbA1c는 8.4%, 평균 당뇨병 유병기간은 14.7년이었다.

1차 평가변수 사건은 tirzepatide군 801명(12.2%), dulaglutide군 862명(13.1%)에서 발생하여 HR 0.92(95.3% CI 0.83-1.01)로 비열등성이 확인되었으나(P=0.003), 우월성은 유의하지 않았다(P=0.09). 관상동맥 재혈관술을 포함한 확장 MACE 평가변수에서는 tirzepatide군에서 유의한 감소가 관찰되었다. 이상반응 발생률은 전반적으로 유사하였으나, 위장관계 이상반응은 tirzepatide군에서 더 흔하였다.

이번 연구는 이미 심혈관 이득이 입증된 GLP-1 수용체 작용제 투여군을 대조군으로 하여, GIP/GLP-1 이중작용제인 tirzepatide가 이에 못지않은 심혈관 안전성을 갖는다는 점을 보여준 최초의 심혈관 예후 연구라는 데 의의가 있다. 이후 사후분석(JAMA Cardiol. 2026;11(6):544-552)에서는 사망, 심근경색, 뇌졸중, 재혈관술, 심부전입원, 신장복합변수를 포함한 6 point 복합평가변수에서 tirzepatide군의 위험이 유의하게 낮았으나(HR 0.84, 95% CI 0.79-0.90), 사전 계획되지 않은 확장 분석이라는 한계가 있어 추가 검증이 필요하다.

Retatrutide는 GIP, GLP-1, 글루카곤 수용체를 동시에 활성화하는 최초의 삼중작용제로, 앞선 2상 연구에서 제2형 당뇨병 환자와 비만 환자 모두에서 강력한 혈당 및 체중 감소 효과를 보였다. TRANSCEND-T2D-1은 제2형 당뇨병 환자만을 대상으로 한 retatrutide의 첫 3상 임상시험으로, 기존 GLP-1 수용체작용제 및 GIP/GLP-1 이중작용제를 넘어서는 새로운 기전의 약제로 주목받고 있다.

본 연구는 미국, 멕시코, 인도의 48개 기관에서 시행된 40주간의 무작위배정, 이중눈가림, 위약대조 3상 임상시험이다. 대상자는 식이 및 운동만으로 혈당 조절이 불충분한 18세 이상의 제2형 당뇨병 환자로, HbA1c 7.0-9.5%, BMI 23kg/m²이상이며 방문 전 90일 이상 혈당강하제를 사용하지 않은 환자였다. 총 537명이 retatrutide 4mg, 9mg, 12mg 또는 위약군에 1:1:1:1로 무작위 배정되었으며, 1차 평가변수는 40주째 HbA1c의 기저치 대비 변화였다. 대상군의 평균 HbA1c는 7.9%, BMI는 35.8kg/m², 당뇨병 유병기간은 2.5년이었으며, 약 85%가 혈당강하제 치료 경험이 없었다.

40주째 HbA1c는 4mg, 9mg, 12mg군에서 각각 1.7%, 2.0%, 1.9% 감소하였고 위약군은 0.8% 감소하여, 모든 용량에서 위약 대비 우월성이 확인되었다. 체중 감소는 12mg군에서 기저치 대비 평균 16.8% (36.6lb)감소에 달했으며, 연구 종료 시점까지 정체없이 지속되었다. 특히 HbA1c 6.5% 이하 도달과 체중 10% 이상 감소를 동시에 달성한 참가자의 비율이 retatrutide군에서 50% 이상이었다. Non-HDL 콜레스테롤, 중성지방, 수축기혈압 등 심대사 지표도 함께 개선되었다. 가장 흔한 이상반응은 오심(최대 26.5%), 설사(최대 22.8%), 구토(최대 17.6%)였으며, 이상반응으로 인한 투약 중단율은 retatrutide군 2.2-5.1%, 위약군 0%였다.

이 연구는 retatrutide가 제2형 당뇨병 환자에서 혈당 조절과 체중 감소를 상당한 폭으로 동시에 달성할 수 있음을 보여준 첫 3상 결과라는 점에서 의미가 크다. 당뇨병 환자는 인크레틴 기반 치료제에서 비당뇨 비만 인구보다 체중 감소 효과가 상대적으로 작게 나타나는 경향이 보고되어 왔는데, 12mg군에서 관찰된 16.8%의 체중 감소는 주목할 만한 결과이다. 저자들은 이를 바탕으로 약물치료력이 없는 초기 제2형 당뇨병 환자에서 retatrutide의 단독요법 활용 가능성을 제시하였다. 다만 대상군의 85%가 여기에 해당한다는 점에서 다양한 병용치료 중인 실제 임상군에 일반화하기에는 제한이 있으며, 심혈관, 신장 예후에 대한 장기 효과 또한 아직 확인되지 않았다. 현재 다양한 환자군과 기존 치료제와의 직접 비교를 포함한 후속 TRANSCEND-T2D 임상시험들이 진행 중이며, 이를 통해 retatrutide의 임상적 위치가 보다 구체화될 것으로 보인다.