대한내분비학회 지난 호 웹진 보기
Webzine No.48 | 제19권 2호 <통권72호>
2026년 여름호 대한내분비학회 웹진
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이용호 연세의대
현대 사회의 고령화와 에너지 대사 불균형은 비만, 당뇨병을 비롯한 만성 대사질환의 폭발적인 증가를 야기하며 인류의 건강을 심각하게 위협하고 있습니다. 특히 대사이상지방간질환(MASLD)과 대사이상지방간염(MASH)은 단순히 간 조직에만 국한되는 국소적 병변이 아니라, 전신적인 대사 항상성 붕괴와 밀접하게 연결된 복합성 질환입니다. 실제로 수많은 임상 현장에서 지방간 환자들은 간경화 및 간암 뿐만 아니라 심뇌혈관질환, 만성콩팥질환, 근감소증, 치매 등 다양한 질환으로 이어지고 있습니다.
이러한 임상적 문제의식과 한계를 극복하기 위해, 본 연구실은 비만, 당뇨병, MASLD 등과 같은 만성 대사질환의 병태생리를 규명하고 혁신적인 치료 전략을 개발하기 위한 중개연구를 다각도로 수행하고 있습니다. 구체적으로는 간세포와 간 내 미세환경을 구성하는 다양한 면역세포 및 간성상세포 등 간내의 신호전달(Crosstalk) 체계를 분석하고 있으며, 에너지 대사의 핵심 축인 근육, 지방, 장 등과 간을 연결하는 organ crosstalk에 대한 기전을 연구하고 있습니다.
본 연구실은 대사이상지방간질환(MASLD) 및 대사이상지방간염(MASH)을 단순한 간 국소 질환이 아닌 전신 대사질환의 관점에서 접근하고 있습니다. 특히 간, 장, 근육, 지방조직 간의 역동적인 다장기 상호작용(Interorgan crosstalk)이 질환의 발생과 진행에 미치는 영향을 분자 수준에서 규명하고 있습니다. 주요 연구 분야로는 장내 미생물(Microbiome)의 변화가 장벽 투과성 및 간 내 면역세포 등에 미치는 장-간 축(Gut-liver axis) 제어 연구, 그리고 지방간염에 의한 근감소증 유발 기전 규명을 통한 근육 타겟 치료후보 발굴 등을 수행하고 있습니다. 최근에는 전사체 및 단백체 분석을 포함한 멀티오믹스(Multiomics) 플랫폼을 기반으로, MASH에 대한 정밀의료 구현을 위한 중개연구를 진행 중입니다.
이와 더불어 대사 스트레스 누적으로 발생하는 간세포 및 주변 만성 염증 세포의 세포 노화(Cell senescence) 현상에 주목하여, 노화 연관 분비 표현형(Senescence Associated Secretory Phenotype, SASP)이 인접 세포군 및 타장기와 전신 대사 저하에 미치는 병태생리적 메커니즘을 통합적으로 이해하고자 합니다. 이를 통해 질환 진행 과정에서 나타나는 조직 특이적 반응을 규명하고, 전신 대사 저하를 극복할 수 있는 혁신적인 치료 표적 유전자를 발굴하는 연구를 수행하고 있습니다.
본 연구실은 MASH의 복합적인 병태생리를 효과적으로 제어할 수 있는 핵심 신규 표적을 발굴하고, 이를 약리학적 후보 물질 검증으로 연결하는 중개연구를 진행하고 있습니다. 세포(In vitro) 및 유전자 조작 마우스(In vivo) 모델을 활용하여 대사 스트레스 상황에서의 자가포식(Autophagy) 부전, 대식세포와 간성상세포의 활성화에 따른 염증반응 및 간 섬유화 유도 기전에 집중하고 있으며, 콜레스테롤 흡수 억제제인 Ezetimibe의 자가포식 촉진 및 NLRP3 인플라마솜 억제를 통한 지방간염 개선 효과를 세계 최초로 규명하고 이를 실제 전향적 임상 연구로 확장한 바 있습니다. NLRP3 인플라마솜은 다양한 만성대사성 질환 및 노화의 주요 병태생리의 조절자로서, 본 연구팀은 SGLT2 억제제가 대식세포 내 NLRP3 인플라마솜의 활성을 억제하고 IL-1β 분비를 유의미하게 감소시키는 기전으로 간, 신장, 장에서의 interorgan crosstalk을 통한 혈중 케톤체의 상승과 인슐린의 감소가 관여한다는 기전을 규명하였습니다 (그림 2). 본 연구는 SGLT2 억제제가 나타내는 심혈관 보호 효과의 핵심 작용 기전을 밝힌 성과로 590회 이상 인용되고 있습니다.
최근에는 장-간 축(gut-liver axis)에 주목하여 장내 미생물 환경과 장상피 장벽기능, 인슐린 저항성 개선 등을 동시에 조절할 수 있는 GLP-1/GLP-2 기반 MASH 치료제를 개발하였으며, 이 약물은 현재 한국인 성인 당뇨병 및 비만 환자를 대상으로 2상 임상시험을 진행 중에 있습니다 (그림 3). 또한 만성 대사질환의 주요 병인으로 주목받고 있는 세포 노화(Cell senescence)의 역할을 규명하는 데 집중하고 있으며, 노화 세포를 선택적으로 제거하거나(Senolytics) 그 표현형을 억제하는(Senomorphic) 새로운 기전의 대사질환 치료 전략을 탐색하고 있습니다.
본 연구실은 2015년부터 만성 대사질환 및 MASH 환자의 혈액, 조직, 임상 데이터를 체계적으로 연계한 고도화된 바이오뱅킹 및 중개연구 플랫폼을 구축해 왔습니다. 이를 기반으로 실제 인간 대사 표현형과 실험실 마우스 모델 간의 차이를 극복하는 임상-기초 연계 연구를 수행하고 있습니다. 최근에는 다기관 MASH 코호트에서 확보된 검체를 기반으로 공간 전사체/단백체 등과 같은 최신 기술을 적용하여, 질환의 섬유화 진행도와 치료 타겟 발굴, 특정 약물에 대한 치료 반응성을 정밀하게 예측할 수 있는 바이오마커등을 발굴할 계획입니다. 아울러 환자의 간 조직 내에서 나타나는 세포 노화(Cell senescence) 진행도와 임상적 예후 간의 상관관계를 추적하여, 노화 연관 지표를 활용한 정밀 진단/예후 예측 시스템을 구축하고자 합니다. 임상 정보와 다중 차원 분자생물학적 데이터를 통합 분석(Integrative analysis)함으로써 MASH 환자군을 병인별로 세분화하고 질환의 이질성(Heterogeneity)을 규명하고자 하며, 향후 대사질환 환자 개개인의 특성에 맞춘 환자 맞춤형 정밀의학 치료 전략 수립을 최종 목표로 합니다.
본 연구실은 대사이상지방간염(MASH)을 비롯한 전신 대사질환의 복잡한 병태생리를 다장기 간 crosstalk 및 세포 노화라는 다각적인 관점에서 심도 있게 이해하고, 이를 바탕으로 실제 임상에서 활용 가능한 비침습적 바이오마커와 혁신적인 약물 표적을 발굴하기 위해 노력하고 있습니다. 앞으로도 세포 노화 제어 기술을 비롯한 첨단 의과학 분야의 국내외 선도 연구자 및 기업체들과의 유기적인 협력을 강화함으로써, MASH와 만성 대사질환 연구의 새로운 패러다임을 제시하고자 합니다. 궁극적으로는 실험실(Bench)에서 도출한 과학적 발견이 환자의 진료실(Bedside)로 이어지는 성공적인 중개연구 성과를 창출하여, 대사질환 환자들에게 실질적인 치료 혜택을 제공하고 삶의 질을 향상시키는 데 기여할 수 있기를 바랍니다.
연구실 홈페이지: https://sites.google.com/view/ttma-lee