동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(Homozygous familial hypercholesterolaemia, HoFH)은 LDL receptor(LDLR) 기능이 손상된 유전성 질환으로, LDLR 발현 및 재활용을 증가시키는 LDLR 의존적 기전으로 작용하는 기존 지질강하제(statin, PCSK9 inhibitor)의 치료 효과가 제한적이다. 반면 Zodasiran은 간세포에서 ANGPTL3 발현을 억제하여 VLDL 및 triglyceride-rich lipoprotein 대사를 조절하는 LDLR 비의존적 기전으로 작용하기 때문에, LDLR 기능이 현저히 저하된 HoFH에서도 LDL cholesterol(LDL-C) 감소 효과를 기대할 수 있다.

GATEWAY 연구는 HoFH 환자 18명을 대상으로 시행된 공개표지, 무작위배정 2상 임상시험으로, 환자들은 Zodasiran 200 mg 또는 300 mg을 투여받았다. 평균 기저 LDL-C는 기존 최대 내약 용량의 지질강하제를 사용 중임에도 379 mg/dL로 매우 높았다. 6개월 시점에서 LDL-C는 200 mg 군에서 평균 35.7%(95% CI −57.6 to −13.7), 300 mg 군에서 평균 39.9%(95% CI −53.9 to −26.0) 감소하였다. 이후 모든 환자는 open-label extension 연구에 참여하였으며, 추가 12개월 동안 평균 40.7%의 LDL-C 감소 효과가 지속되었다. 특히 PCSK9 억제제를 병용한 환자군에서는 6개월 시점 평균 55.8%, open-label extension 12개월 시점 평균 51.9%의 LDL-C 감소가 관찰되어 더 강력한 지질 저하 효과를 보였다.

안전성 측면에서는 약물 중단, 약물 관련 중증 이상반응, 사망 사례는 보고되지 않았다. 가장 흔한 이상반응은 비인두염, 어지러움, 상기도 감염 등이었으며, open-label extension에서는 코로나19 감염과 비인두염이 가장 흔하게 보고되었다.

결론적으로 Zodasiran은 LDLR 기능 저하로 기존 지질강하제의 효과가 제한적인 HoFH 환자에서 LDLR 비의존적 기전을 통해 유의한 LDL-C 감소 효과를 보였다. 특히 PCSK9 억제제 병용 시 더욱 강력한 LDL-C 저하가 관찰되어, 기존 치료만으로 조절되지 않는 고위험 HoFH 환자에서 새로운 치료 전략이 될 가능성을 시사하였다. 또한 3개월 간격의 피하주사만으로 장기간 LDL-C 감소 효과가 유지되었고, 중대한 약물 관련 이상반응이 관찰되지 않아 장기 치료 가능성도 기대된다. 다만 연구 대상자 수가 적고 장기 심혈관 예후를 평가하지 못했다는 한계가 있어, 향후 대규모 연구와 cardiovascular outcome 연구가 필요할 것으로 생각된다.

ANGPTL4(angiopoietin-like protein 4)는 lipoprotein lipase(LPL)를 억제하여 triglyceride-rich lipoprotein(TRL) 대사에 관여하는 단백질로, 최근 triglyceride(TG) 및 remnant cholesterol 감소를 통한 죽상경화성 심혈관질환(ASCVD) 위험 감소 표적으로 주목받고 있다. 특히 인간 유전학 연구에서는 ANGPTL4 loss-of-function 변이가 TG, remnant cholesterol 및 ASCVD 위험 감소와 연관된 반면, 동물 연구에서는 mesenteric lymphadenitis와 전신 염증 발생 가능성이 보고되어 임상 적용에 대한 우려가 존재하였다.

본 연구는 새로운 ANGPTL4 억제 단일클론항체 MAR001의 안전성과 지질 저하 효과를 평가하기 위해 시행된 초기 임상 연구이다. 연구는 healthy volunteer를 대상으로 한 단회 투여 phase 1 연구와, 고중성지방혈증 및 대사이상 환자를 대상으로 한 다회 투여 phase 1b/2a 연구로 구성되었다. 단회 투여 연구에서는 최대 450 mg까지의 MAR001 단회 피하주사가 평가되었으며, 다회 투여 연구에서는 150 mg, 300 mg, 450 mg 용량이 12주간 2주 간격으로 투여되었다.

고중성지방혈증 환자군에서 MAR001은 강력한 TG 감소 효과를 보였다. 단회 450 mg 투여 시 TG는 최대 68.6%(90% CI −97.4 to −39.8), remnant cholesterol은 65.6%(−94.2 to −36.9) 감소하였다. 또한 postprandial TG excursion도 72.5%(−112.1 to −32.9) 감소하였다.

다회 투여시에는 용량 의존적인 TG 감소가 관찰되었다. 12주 시점에서 placebo 대비 TG 변화율은 150 mg 군 −40.6%(90% CI −70.1 to −11.2), 300 mg 군 −50.3%(−88.0 to −12.7), 450 mg 군 −52.7%(−77.0 to −28.3)였다. Remnant cholesterol 역시 각각 −37.4%, −49.3%, −52.5% 감소하였다. 반면 LDL cholesterol 변화는 크지 않았으며, HDL cholesterol은 증가하는 경향을 보였다.

안전성 측면에서는 MAR001이 전반적으로 양호한 내약성을 보였다. 약물 관련 중대한 이상반응, 사망, 치료 중단 사례는 보고되지 않았으며, 가장 흔한 이상반응은 오심, 비인두염, 상기도 감염 등이었다. 특히 기존 동물실험에서 우려되었던 mesenteric lymphadenitis, systemic inflammation, ascites 등의 소견은 MRI 및 염증 표지자 평가에서 관찰되지 않았다. 또한 HbA1c, insulin resistance, liver fat fraction 악화도 확인되지 않았다.

결론적으로 MAR001은 ANGPTL4 억제를 통해 TG 및 remnant cholesterol을 효과적으로 감소시켰으며, 기존 동물실험에서 제기된 안전성 우려 없이 양호한 내약성을 보였다. 특히 TRL 감소 효과가 fibrate나 omega-3 fatty acid보다 크고, 개발 중인 APOC3 또는 ANGPTL3 억제제와 유사한 수준으로 나타나 향후 residual ASCVD risk를 줄이기 위한 새로운 치료 전략이 될 가능성을 제시하였다. 다만 초기 연구 특성상 대상자 수와 추적 기간이 제한적이므로, 장기 심혈관 예후를 평가하기 위한 대규모 임상 연구가 필요할 것으로 생각된다.