부신성 쿠싱증후군(adrenal Cushing syndrome, CS)은 부신에서 코르티솔이 자율적으로 과다 분비되는 ACTH 비의존성 질환으로, 수술적 절제가 1차 치료의 근간을 이룬다. 그러나 수술이 불가능하거나 완전 절제가 어려운 경우, 전이성 질환이 동반된 경우, 또는 수술 전 고코르티솔혈증의 조절이 필요한 경우에는 약물 치료가 중요한 역할을 한다. 오실로드로스타트(osilodrostat)는 코르티솔 합성의 최종 단계를 담당하는 11β-수산화효소(11β-hydroxylase)를 억제하는 경구용 스테로이드 합성 억제제로, 쿠싱병(Cushing disease)을 포함한 ACTH 의존성 쿠싱증후군에서는 다수의 임상시험을 통해 유효성과 안전성이 입증되어 있다. 반면 부신성 쿠싱증후군 환자에서의 임상 근거는 제한적이었다. 이러한 배경에서 이 연구는 부신성 쿠싱증후군 환자를 대상으로 오실로드로스타트의 유효성과 안전성을 평가하고, 치료 반응 예측 인자를 분석하였다.

이 연구는 스페인, 독일, 미국, 콜롬비아 등 오실로드로스타트 치료 환자를 관리한 10개 기관이 참여한 국제 다기관 후향적 코호트 연구로 시행되었다. 부신성 쿠싱증후군으로 진단된 환자 중 오실로드로스타트를 1회 이상 투여 받은 환자를 대상으로 하였으며, 안전성 분석에는 전체 환자를 포함하였고, 유효성 분석은 4주 이상 치료받은 환자를 대상으로 시행하였다. 치료 반응은 24시간 소변 유리 코르티솔(urinary free cortisol, UFC)을 기준으로 평가하였으며, UFC 정상화 또는 치료 중 부신기능부전 발생 시 완전 반응, UFC 50% 이상 감소하였으나 정상화에는 도달하지 못한 경우 부분 반응, 그 외는 무반응으로 분류하였다.

총 28명이 연구에 포함되었으며, 이 중 16명(57%)은 부신피질암(adrenocortical carcinoma, ACC), 12명(43%)은 양성 부신 질환(단측 부신 선종 5명, 양측 부신 질환 7명)이었다. 연령의 중앙값은 59.5세였고 여성 비율은 68%였으며, 전체 환자의 53.6%는 중증 쿠싱증후군에 해당하였다. 오실로드로스타트는 22명에서 단독 요법으로, 6명에서는 메티라폰(metyrapone)과 병용하여 사용되었다.

4주 이상 치료받은 21명을 대상으로 한 유효성 분석에서 전체 반응률은 66.7%였으며, 완전 반응은 28.6%, 부분 반응은 38.1%였다. 특히 12주 이상 치료받은 환자에서는 반응률이 87.5%까지 증가하여 치료 기간이 길어질수록 반응률이 증가하는 경향을 보였다. 양성 부신 질환 환자군의 반응률은 87.5%로 ACC 환자군(53.9%)보다 높았으나 통계적 유의성에는 도달하지 못하였다(p=0.112). 오실로드로스타트 치료 후 수축기 혈압과 체중은 유의하게 감소하였으며(p<0.05), 대부분의 심혈관대사 지표는 유의한 변화가 관찰되지 않았다.

이상반응은 9명(32.1%)에서 발생하였으며, 이 중 5명에서는 약제 중단으로 이어졌다. 주요 이상반응으로는 위장관 증상, 부신기능부전, 부종, 고혈압 등이 보고되었으나 중증 이상반응은 관찰되지 않았다.

치료 반응 예측 인자 분석에서 오실로드로스타트를 1차 치료가 아닌 후속 치료(nonfirst-line therapy)로 사용한 경우 더 높은 치료 반응률이 관찰되었다(OR 15.0, 95% CI 1.34–167.64, p=0.010). 또한 치료 시작 전 UFC가 정상 상한치의 5배 미만인 환자에서도 더 높은 반응률을 보이는 경향이 확인되었다(OR 6.25, 95% CI 0.84–46.57, p=0.059). 다만 ACC 여부를 보정한 후에는 이러한 연관성이 통계적 유의성을 상실하여(adjusted OR 11.53, p=0.053), ACC가 결과에 영향을 미친 교란 요인일 가능성이 시사되었다.

이 연구는 부신성 쿠싱증후군 환자만을 대상으로 오실로드로스타트의 유효성과 안전성을 체계적으로 평가한 국제 다기관 실사용 연구라는 점에서 의의가 있다. 기존 ACTH 의존성 쿠싱증후군 연구들에서 보고된 결과와 비교할 때 상대적으로 낮은 반응률을 보였으나, 치료 기간이 길어질수록 반응률이 증가하는 양상은 임상적으로 주목할 만한 소견이다. 또한 코르티솔 조절과 함께 수축기 혈압 및 체중 개선 효과가 관찰되어 임상적 유용성을 뒷받침하였다. 다만 후향적 연구 설계, 소규모 표본 수, 기관별 치료 전략의 이질성 등은 결과 해석 시 고려해야 할 제한점이다. 향후 전향적 연구를 통해 부신성 쿠싱증후군에서의 최적 약물 치료 전략과 치료 반응 예측 인자를 규명할 필요가 있다.

주제 문장: 부신성 쿠싱증후군에서 오실로드로스타트는 효과적인 코르티솔 조절과 함께 수축기 혈압 및 체중 감소를 보였으며, 치료 기간이 길어질수록 반응률이 증가하는 경향을 나타냈다.

쿠싱증후군(Cushing syndrome, CS)은 코르티솔 과다 분비로 인한 드문 내분비 질환으로, 비특이적인 임상 증상으로 인해 진단이 지연되는 경우가 많다. 병태생리적으로는 단순한 코르티솔 과다 분비뿐만 아니라 정상적인 코르티솔 일주기 리듬(circadian rhythm)의 소실을 동반한다. 그러나 현재의 표준 검사들은 단일 시점 측정에 의존하고 있어 24시간 코르티솔 분비 양상을 충분히 반영하지 못한다는 한계가 있다. 이러한 배경에서 이 리뷰는 임상에서 활용 가능한 코르티솔 측정 방법들을 정리하고, 코르티솔 일주기 리듬의 평가와 회복이 가지는 임상적 의미를 살펴보고자 하였다.

현재 CS 선별 및 진단에 사용되는 1차 검사로는 24시간 소변 유리 코르티솔(urinary free cortisol, UFC), 심야 타액 코르티솔(late-night salivary cortisol, LNSC), 1 mg 덱사메타손 억제 검사(dexamethasone suppression test, DST)가 있다. UFC는 24시간 코르티솔 분비량을 비교적 잘 반영하는 지표이나 신기능 저하나 다뇨 환자에서는 사용이 제한된다. LNSC는 코르티솔 일주기 리듬 소실을 민감하게 반영하지만 야간 근무자나 흡연자에서는 위양성이 발생할 수 있다. DST는 특히 경증 CS나 MACS 환자에서 민감도가 높으나 약물 상호작용 등에 의한 위양성에 주의가 필요하다. 그러나 세 검사 모두 코르티솔 분비의 시간적 변동성을 충분히 반영하기 어렵다는 공통적인 한계가 있어, 주기성 CS나 경증 CS에서는 위음성이 발생할 수 있다.

이를 보완하기 위한 새로운 측정 방법으로는 피하 조직에서 코르티솔을 연속적으로 측정하는 지속적 코르티솔 모니터링(continuous cortisol monitoring) 장치와, 장기간 코르티솔 노출을 반영하는 모발 코르티솔·코르티손 측정법, 그리고 하루 여러 시점에 타액 코르티솔·코르티손을 측정하는 다중 타액 측정법 등이 연구되고 있다. 다만 지속적 코르티솔 모니터링 장치는 현재 임상 승인을 받지 못한 연구 단계의 기술로, 진단 목적의 활용을 위해서는 추가적인 근거 축적이 필요하다. 또한 다중 타액 측정법에서는 8시간 간격으로 3회 채취한 타액 코르티손을 통해 24시간 혈청 코르티솔 노출을 비교적 잘 반영할 수 있음이 보고되었다.

치료 반응 모니터링과 관련하여, Osilodrostat로 치료받은 쿠싱병 환자 160명을 대상으로 한 통합 분석에서는 UFC와 LNSC가 모두 정상화된 환자에서 UFC만 정상화된 환자에 비해 수축기 혈압, 공복혈당, 체중이 더 크게 개선되었다. 또한 시간생물학적 접근(chronotherapy)을 적용한 저녁 1회 투여 방식의 Osilodrostat가 코르티솔 일주기 리듬을 개선하고 삶의 질 및 수면의 질 향상에 기여할 수 있다는 소규모 연구 결과도 소개되었다.

이 리뷰는 CS 진단 및 치료 모니터링에서 코르티솔 일주기 리듬 평가의 중요성을 체계적으로 제시하였다. 현재의 단일 시점 검사만으로는 코르티솔 분비의 전체적인 양상을 충분히 파악하기 어려우며, 특히 경증 CS나 MACS에서는 위음성의 위험이 존재한다. 또한 UFC 정상화만을 치료 목표로 삼는 것을 넘어, LNSC를 포함한 코르티솔 일주기 리듬의 정상화가 추가적인 심혈관대사 개선에 기여할 가능성을 시사하고 있다. 이를 뒷받침하기 위한 추가적인 전향적 연구가 필요하며, 지속적 코르티솔 모니터링 기기를 포함한 새로운 측정 도구들의 임상 적용 가능성에 대한 관심도 증가하고 있다.

주제 문장: 쿠싱증후군의 진단 및 치료 모니터링에서 UFC 정상화뿐 아니라 코르티솔 일주기 리듬의 정상화를 함께 평가하는 접근이 추가적인 심혈관대사 개선과 연관될 가능성이 제시되었다.