조절되지 않는 고혈압은 심혈관 합병증과 심혈관 질환으로 인한 사망의 주요 원인 중 하나이다. 조절되지 않는 치료 저항성 고혈압 환자의 경우, 알도스테론 조절 장애가 지속적인 혈압 상승의 원인으로 제시되고 있다. 선택성이 높은 알도스테론 합성효소 억제제인 lorundrostat은 다른 부신 스테로이드 경로를 손상시키지 않으면서 알도스테론 생성을 억제함으로서 기존의 항고혈압제보다 효능이 우수하고 부작용이 적을 가능성이 있다. 본 연구에서는 표준화된 항고혈압제로 조절되지 않는 치료 저항성 고혈압을 가진 참가자를 대상으로 lorundrostat의 효능과 안전성을 조사하였다.

본 연구는 다기관, 이중맹검, 무작위, 위약 대조 임상시험이었다. 연구 대상은 2~5가지 항고혈압제를 복용중이며 진료실에서 측정한 혈압이 140/90mmHg 이상인 환자였으며, 주요 제외 기준은 eGFR 45ml/min/1.73m2 미만, K+ 5.0mmol/L 이상, Na+ 135mmol/L 미만이었다. 참가자들은 기존의 항고혈압약제를 중단하고 표준화된 프로토콜에 따라 3주간 항고혈압약제를 복용하였다. 이후 평균 혈압이 130/80mmHg 이상인 참가자들을 1:1:1로 무작위 배정하여 위약을 매일 복용하거나(위약군), 12주동안 매일 lorundrostat 50mg을 복용하거나(안정용량군), 4주동안 매일 lorundrostat 50mg을 복용하고 4주차에 진료실 수축기 혈압이 130mmHg 이상이며 다른 바이오마커 기준(eGFR, sodium, potassium)이 적절한 경우 나머지 8주 동안 100mg으로 증량하였다(용량조절군). 일차 평가변수는 기저치 대비 12주 시점의 24시간 평균 수축기 혈압 변화량으로, 각 lorundrostat군과 위약 대비 최소제곱평균 차이로 평가하였다. 주요 이차 평가변수는 4주 시점의 기저치 대비 24시간 평균 수축기 혈압 변화량으로, lorundrostat군 전체와 위약 대비 차이였다.

총 282명의 대상자 중 94명은 안정용량군, 96명은 용량조절군, 95명은 위약군에 배정되었다. 참가자의 평균 연령은 60세였으며 60%가 남성이었고 53%가 흑인이었다. 무작위 배정시 179명(63%)에게 2가지 항고혈압제가 사용되었고 나머지는 3가지 항고혈압제를 사용하였다. 12주 후, 24시간 평균 수축기 혈압의 최소제곱평균 변화는 안정용량군에서 -15.4 mmHg, 용량조절군에서 -13.9 mmHg, 위약군에서 -7.4 mmHg였다. 위약 대비 혈압 변화는 안정용량군에서 -7.9 mmHg (97.5% 신뢰구간, -13.3 ~ -2.6), 용량조절군에서 -6.5 mmHg (97.5% 신뢰구간, -11.8 ~ -1.2)였다. lorundrostat군 전체에서 기저치 대비 4주 시점의 위약 조정 평균 수축기 혈압 변화는 -5.3 mmHg (95% 신뢰구간, -8.4 ~ -2.3)이었다. 혈중 potassium 수치가 6.0 mmol/L 이상인 경우는 안정용량군에서 5명(5%), 용량 조절군에서 7명(7%), 위약군에서는 없었다. 12주 치료 후 cystatin C를 사용하여 계산된 평균 eGFR은 안정용량군에서 13%, 용량조절군에서 15%, 위약군에서 3% 감소하였다. lorundrostat의 용량 탐색 시험에서 100mg을 복용한 참가자는 50mg를 복용한 참가자보다 혈압이 더 크게 감소하지 않았다. 이는 일일 50mg의 용량으로 최대 혈압 감소가 달성되고 이 용량에서 부작용 위험이 더 낮음을 시사한다.

본 연구는 lorundrotstat가 조절되지 않는 치료 저항성 고혈압 환자에서 위약보다 24시간 평균 혈압을 더 크게 감소시킴을 보였다. 다만 연구 기간이 12주라는 비교적 짧은 기간이었으며, 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제를 포함한 다른 항고혈압제와 lorundrostat을 직접 비교하지 못한 점이 한계점이다.

황산탈수소에피안드로스테론(Dehydroepiandrosterone-sulphate, DHEA-S)은 뇌하수체에서 분비되는 부신피질자극호르몬(ACTH)의 자극에 반응하여 부신피질에서 분비된다. 원발성 부신기능저하증 환자에서는 부신피질의 파괴로 DHEA-S농도가 매우 낮거나 검출되지 않는다. 중추성 부신기능저하증이거나 또는 ACTH 비의존성 고코티솔혈증에서 나타나는 음성 되먹임의 결과로 ACTH 농도가 낮아지는 경우에도 DHEA-S 농도가 감소한다. 부신 질환 평가에서 DHEA-S를 다른 검사와 함께 평가하는 것은 빠르고 비용 효율적인 접근법을 제공할 수 있다. 최근의 가이드라인에서 낮은 DHEA-S 농도가 경도 자율성 코티솔 분비(mild autonomous cortisol secretion, MACS) 진단을 뒷받침 할 수 있다고 제안하고 있으나, 지금까지 발표된 대부분의 연구는 여러가지 제한으로 임상 적용에 어려움이 있다. 본 연구는 MACS와 부신기능저하증에서 DHEA-S의 진단 정확성을 평가한 연구들을 체계적 문헌고찰 및 메타분석을 통해 검증하였다.

2024년 1월 8일까지 최소 20명 이상을 대상으로 한 DHEA-S의 진단 성능을 평가한 연구를 대상으로 하였다. MACS는 덱사메타손 투여 후 코티솔 농도 >1.8mcg/dL 또는 부신절제술 후 저코티솔혈증 또는 글루코코르티코이드 보충 필요성으로 정의하였다. 부신기능저하증은 코신트로핀 자극검사, 야간 메티라폰 검사, 인슐린 자극검사 중 하나 이상에서 양성으로 정의하였다. 편향 위험 평가는 QUADAS-2를 사용하였으며, 베이지안 이변량 위계모형을 사용하여 메타분석을 진행하였다.

DHEA-S의 MACS 진단 정확도에 대해 7편의 연구(MACS 환자 574명, 대조군 830명)가 포함되었다. 60~70 mcg/dL 기준치를 사용한 연구들을 메타분석한 결과, 민감도 82%(95% CI: 64-93), 특이도 82%(95% CI: 74-88)로 가장 우수한 진단 정확도를 보였다. 더 낮은 기준치를 적용했을 경우 민감도는 86~89%로 약간 향상되었으나 특이도는 31~57%로 크게 낮아졌다. 한편 DHEA-S의 부신기능저하증 진단 정확도에 대해 2편의 연구(부신기능저하증 환자 52명, 대조군 59명)가 포함되었다. 저용량(1mcg) 코신트로핀 자극검사에서 코티솔 <18mcg/dL를 기준으로 하였으며, DHEA-S를 이용한 부신기능저하증 진단 민감도는 70.3~86.7%, 특이도는 87.1%였다.

결론적으로 본 연구는 DHEA-S 기준치 60~70mcg/dL는 MACS 진단에서 민감도와 특이도가 각각 82%로 나타났으며, DHEA-S가 부신기능저하증 진단에서도 임상적으로 유용한 가치를 지닐 수 있음을 보여주었다. 다만 한계점으로 (1) DHEA-S 및 코티솔 분석법의 다양성, (2) 참조 표준의 이질성, (3) 덱사메타손 억제검사 위양성 가능성에 따른 환자 오분류, (4) 대조군에 부신질환이 없는 사람이 포함되지 않은 점, (5) 연구 수와 표본 수의 제한으로 인한 소규모 하위 분석의 부족 등이 있었다.