혈중 lipoprotein(a) [Lp(a)] 농도 상승은 죽상동맥경화성 심혈관질환, 대동맥판막협착증, 전체 사망률 증가와 강하게 연관된다. 현재까지 Lp(a)를 효과적으로 낮출 수 있는 승인된 약물은 없으며, 일부 국가에서는 혈장분리술만 허용된다. Lepodisiran은 간에서 apolipoprotein(a) 합성을 억제하는 새로운 형태의 장기 작용성 소간섭 RNA(small interfering RNA, siRNA) 제제로, 본 연구는 고농도의 Lp(a)를 가진 환자에서 lepodisiran의 안전성과 혈중 Lp(a) 저하 효과를 평가하기 위해 수행되었다.

이 다국가, 무작위, 이중맹검, 위약대조 2상 임상시험에서는 320명의 참가자를 1:2:2:2:2 비율로 배정하여, lepodisiran 16 mg, 96 mg, 400 mg을 기저시점과 180일에 투여, 400 mg 단일 투여(기저시점만), 그리고 위약을 투여받게 하였다. 1차 평가 변수는 60일부터 180일까지의 기간 동안 Lp(a) 농도의 기저치 대비 평균 변화율(위약 보정값)이었다. 참가자들은 미국, 유럽, 아시아 등 10개국의 66개 기관에서 등록되었으며, 모든 대상자는 기저 Lp(a) ≥175 nmol/L 조건을 충족하였다.

중앙값 Lp(a) 수치는 253.9 nmol/L였으며, lepodisiran 400 mg을 1회 또는 2회 투여받은 군은 위약군 대비 Lp(a) 농도가 평균 93.9% 유의하게 감소하였다 (95% CI, −95.1% to −92.5%). 360일 시점에서도 91.0% 감소가 유지되었고, 540일 시점에서도 74.2% 감소가 유지되었다. Apolipoprotein B 농도도 용량 의존적으로 감소하였으며, 고용량군(400 mg 2회)에서 최대 15.5% 감소하였다. 전반적인 안전성은 양호하였으며, 대부분의 이상반응은 경증의 주사부위 반응(최대 12%)이었고, 중대한 이상반응 중 lepodisiran과 관련된 사례는 없었다.

Lepodisiran은 고용량 단일 투여만으로도 1년 이상 지속되는 Lp(a) 농도 감소 효과를 보였으며, 안전성 또한 양호하여 Lp(a) 상승 환자에 대한 효과적이고 편리한 치료 대안이 될 수 있음을 시사한다. 본 연구 결과를 바탕으로 심혈관질환 사건 감소 여부를 확인하는 3상 연구가 진행 중이다.

심혈관질환 고위험군 환자에서 저밀도 콜레스테롤(LDL-Cholesterol, LDL-C)을 충분히 낮추는 것은 주요 심혈관 사건의 예방에 매우 중요하다. 현재 스타틴 치료가 표준으로 자리잡고 있으나, 다수의 환자들이 여전히 치료 목표에 도달하지 못하고 있으며, 주사제로 투여되는 기존의 PCSK9 억제제는 사용상의 불편함과 접근성 제한으로 인해 실제 임상에서는 활용에 제약이 있다. 이에 따라, 하루 한 번 복용 가능한 경구용 PCSK9 억제제의 개발은 보다 간편하고 효과적인 고지혈증 치료 전략으로 주목받고 있다. AZD0780은 이러한 요구를 충족시키기 위한 소분자 경구 PCSK9 억제제로 개발 중이며, 본 연구는 AZD0780의 LDL-C 저하 효과 및 안전성을 평가하고자 수행되었다.

PURSUIT 연구는 다국가, 무작위, 이중맹검, 위약대조, 용량범위 탐색 2상 임상시험이다. 총 428명의 고콜레스테롤혈증 환자들이 연구에 등록되었으며, 이들은 모두 중등도 또는 고강도 스타틴 요법을 최소 2개월 이상 유지하고 있었다. 참가자들은 하루 1회, AZD0780 1 mg, 3 mg, 10 mg, 30 mg 또는 위약을 12주간 복용하도록 1:1:1:1:1로 무작위 배정되었다. 주요 평가변수는 치료 12주 시점에서의 LDL-C 수치 변화율이었으며, 이 외에도 총 콜레스테롤, 비고밀도지단백 콜레스테롤(non-HDL-C), 아포지단백 B(ApoB), 리포단백(a) [Lp(a)] 등의 지질지표 변화와 안전성 평가가 포함되었다.

총 426명의 환자가 치료를 시작하였고, 404명이 계획된 치료를 완료하였다. 12주간의 치료 후 AZD0780을 복용한 환자들은 용량에 비례하여 유의한 LDL-C 감소 효과를 보였다. 구체적으로, 1 mg 복용군은 평균 35.3% 감소(95% 신뢰구간 [CI], -43.6% ~ -26.9%), 3 mg 복용군은 37.9% 감소(95% CI, -46.3% ~ -29.5%), 10 mg 복용군은 45.2% 감소(95% CI, -53.5% ~ -36.9%), 30 mg 복용군은 50.7% 감소(95% CI, -59.0% ~ -42.4%)를 보여 AZD0780의 LDL-C 저하 효과가 용량 의존적임을 확인하였다. 특히 30 mg 복용군의 84.2%는 미국심장학회/심장협회(ACC/AHA) 권고 기준인 LDL-C 70 mg/dL 미만을 달성하였다. 추가적으로 total cholesterol, non-HDL-C, ApoB, Lp(a)도 유의하게 감소하였다.

안전성 분석 결과, 이상반응 발생률은 AZD0780 투여군에서 38.2%, 위약군에서 32.6%로 양 군 간 큰 차이를 보이지 않았다. 가장 흔한 이상반응은 경증의 고혈압, 두통, 근육통 등이었으며, 보고된 중대한 이상반응은 모두 AZD0780과 직접적인 관련이 없는 것으로 판단되었다. 약물은 전반적으로 양호한 내약성을 보였고, 이상반응으로 인한 치료 중단 비율도 낮았다.

AZD0780은 경구 복용요법으로 용량 의존적인 LDL-C 감소 효과를 나타내었으며, 안전성과 내약성도 양호하였다. 기존의 주사형 PCSK9 억제제에 비해 복약 편의성이 높다는 장점을 바탕으로, AZD0780은 고콜레스테롤혈증 치료에 있어 효과적이고 실용적인 대안이 될 가능성이 있다. 향후 대규모, 장기 추적연구를 통해 심혈관 사건 예방 효과와 실제 임상적 유용성을 평가할 필요가 있다.