부갑상선기능저하증은 부갑상선호르몬(parathyroid hormone, PTH)의 결핍으로 인해 발생하는 내분비질환이다. 1차 치료로는 활성형 비타민 D(예: 칼시트리올 또는 알파칼시돌)와 칼슘 보충이 권장되며 만일 생화학적·임상적지표(예: 저칼슘혈증, 고인산혈증, 신기능저하, 고칼슘뇨, 삶의 질 저하)가 적절히 조절되지 않거나, 대량의 비타민 D 및 칼슘 복용이 어려운 경우, 기존 치료로 충분한 효과를 얻지 못하는 경우에 PTH 대체 요법 사용을 고려하도록 권고하고 있다.

TransCon PTH (palopegteriparatide)는 PTH(1-34)의 전구약물(prodrug)로, PTH(1-34)가 링커(linker)를 통해 불활성 메톡시폴리에틸렌글리콜(carrier)에 결합된 구조이다. 생리적 pH 및 체온에 노출되면 링커가 자가 분해되어 활성형 PTH가 서서히 방출되며, 평균 PTH 노출량은 24시간 동안 생리적 범위 내에 머무른다. TransCon PTH는 부갑상선기능저하증 성인 환자를 위한 대체요법으로서 유럽연합 및 일부 국가에서는 YORVIPATH라는 상품명으로 승인되었다.

TransCon PTH의 유효성과 안전성을 평가한 3상 임상 연구(PaTHway Trial)는 26주간의 이중맹검 위약 대조 시험 이후, 156주간의 공개연장연구(open-label extension, OLE)로 구성되었으며, OLE 기간 동안 모든 참여자는 하루 한 번 TransCon PTH를 투여받았다. 본 연구는 PaTHway Trial의 52주 차 장기 유효성과 안전성, 내약성을 평가하였다. 북미와 유럽의 21개 기관에서 진행되었고, 총 82명의 부갑상선기능저하증 성인 환자가 무작위로 연구 약물을 투여받았는데 이 중 78명이 52주 차까지 연구를 완료하였다. 복합 유효성 평가 지표로는 52주 차에 정상 혈청 칼슘 수치(8.3-10.6 mg/dL)를 유지하면서 기존 치료 없이(하루 600 mg 이하의 원소 칼슘 및 활성형 비타민 D 미사용) 치료가 유지된 참가자의 비율이었다. 그 외의 유효성 평가 지표로는 환자 보고 결과(patient-reported outcomes)와 골밀도가 포함되었으며, 안전성 평가는 24시간 요중 칼슘 배설량과 치료 관련 이상반응을 통해 이루어졌다.

52주 차 분석 결과, 참여자의 81%(63/78)가 주요 복합 유효성 평가 지표를 충족했으며 95%(74명/78명)는 기존 치료 없이 독립적으로 유지되었고, 활성형 비타민 D를 필요로 한 환자는 없었다. 환자 보고 결과에 따르면 삶의 질, 신체 기능, 전반적인 웰빙에 있어 지속적인 향상이 관찰되었으며, 평균 골밀도 Z 점수도 나이 및 성별 기준 정상 범위에 근접하는 방향으로 변화했다. 또한, 치료 전 평균 376 mg/일이었던 24시간 요중 칼슘 배설량은 52주 차에 195 mg/일로 의미 있게 감소했으며, 대부분의 이상반응은 경증 또는 중등도 수준에 그쳤고 연구 중단 사례는 없었다.

본 연구에서 TransCon PTH 치료는 임상적 지표뿐 아니라 질환 관련 증상 및 부갑상선기능저하증이 신체 기능과 일상생활에 미치는 영향에 대해서도 지속적인 개선을 동반했다. 이러한 결과는 TransCon PTH가 치료 효과를 향상시키고, 부갑상선기능저하증 성인 환자의 치료 표준을 한 단계 끌어올릴 수 있음을 시사한다.

데노수맙은 RANKL에 대한 인간 단클론항체로 골재형성(bone remodeling)을 강력하게 억제하는 골다공증 약제이다. 데노수맙 중단 시 RANKL이 수용체(RANK)에 대량으로 결합하게 되면서 골교체(bone turnover)가 급격하게 증가한다. 이로 인해 파골세포 생성이 촉진되고 파골세포의 생존 기간이 연장되어, 빠르고 광범위한 골 손실이 발생하는데, 이 과정에서 반동성 척추 골절(rebound vertebral fractures)의 발생이 임상에서 중요한 문제로 대두되고 있다.

본 연구는 TriNetX 미국 네트워크 데이터를 활용하여, 최소 2회 이상 데노수맙을 투여한 후 중단한 50세 이상 골다공증 환자군과 최소 1회 이상 졸레드론산을 투여받고 중단한 환자군을 비교하였다. 위험비(hazard ratios, HR) 및 95% 신뢰구간(confidence interval, CI)을 산출하고, Kaplan–Meier 생존 분석, 하위군 분석, 약물 중단 수정, 민감도 분석 등을 수행하였다.

성향 점수 매칭(propensity score matching) 후 두 군 간 비교(n=10,422, 데노수맙: 11,104명, 졸레드론산: 15,976명) 결과, 데노수맙 중단군은 졸레드론산 중단군에 비해 척추 골절 위험(HR=1.479, 95% CI=1.222-1.789)이 유의하게 높았다. 세부 항목별로도 흉추 골절(HR=1.309, 95% CI=1.023-1.674), 요추 골절(HR=1.865, 95% CI=1.425-2.440), 압박 골절(HR=1.928, 95% CI=1.462-2.542) 모두 위험이 증가했으며, 전반적인 사망 위험(HR=1.588, 95% CI=1.475-1.710)도 유의하게 높았다. 층화 분석에서는 이전 골절 병력과 무관하게 여성, 50-64세 및 65세 이상의 연령군, 백인 인종에서 일관되게 졸레드론산 대비 데노수맙 중단자의 척추 골절 위험이 높게 나타났다. 데노수맙을 중단한 환자들은 특히 중단 후 처음 2년 동안 졸레드론산 중단 환자에 비해 척추 골절과 사망 위험이 더 높았다. 지역별로 시행한 민감도 분석에서도 이러한 결과는 일관되게 확인되었다.

본 연구는 데노수맙 중단 시 체계적이고 신중한 중단 전략의 필요성을 부각시키며 이러한 위험을 완화하기 위한 연속 치료(sequential therapy)의 중요성을 제시하고 있다. 이러한 결과는 골다공증 치료의 질을 향상시키고, 임상적 의사결정을 돕는 한편, 내분비 및 대사성 골질환 치료에서 흔히 직면하는 데노수맙 중단과 관련된 심각한 합병증을 줄여 환자 예후 개선에 기여할 수 있다는 점에서 매우 중요하다.