혈액 바이오마커는 생물학적 과정을 이해하고 심혈관질환을 가진 환자에서 목표치를 설정하는 데 유용하다. 또한, 심혈관 중재의 중요한 표적으로 간주되는 저밀도 지단백 콜레스테롤(LDL), 고감도 C-반응성 단백질(CRP), 지단백(a)에 대한 3~5년의 단기 추적 관찰 연구에서도 유용성이 입증된 바 있다. 그러나 이런 바이오마커와 관련된 25~30년의 장기적 심혈관 위험도에 대한 근거는 부족하다. 이 연구는 이 세 가지 바이오마커를 측정한 27,933명의 건강한 미국 여성을 대상으로 30년에 걸쳐 심혈관 사건 발생 여부를 측정한 전향적 코호트 연구이다.

1992년부터 1995년 사이에 미국 내 건강한 여성 보건 전문가를 대상으로 하였으며 2023년 1월까지 전향적으로 추적하였다. 최대 추적 기간은 30년으로 제한되었으며, 연구 시작 시점에 참여자들은 행동, 생활습관, 인구통계학적 위험 요인에 대한 정보를 제공하였다. 분석의 주요 평가변수는 주요 심혈관 사건의 첫 발생이었으며 심근경색, 뇌경색, 관상동맥 재관류, 심혈관 질환으로 인한 사망의 네 가지 사건들의 복합 지표로 정의되었다. 고감도 CRP, LDL 콜레스테롤, 지단백(a)의 혈액 샘플을 제공받아 최종적으로 27,939명이 분석에 포함되었다. 대상자들은 세 가지 바이오마커의 기저 수치에 따라 5개군(분위 1~5)으로 분류되었으며, 기준군인 분위 1과 비교한 분위 2~5의 위험도가 분석되었다.

30년의 추적 기간 동안 총 3,552건의 첫 주요 심혈관 사건이 확인되었으며, 고감도 CRP, LDL, 지단백(a)의 기준선 수치가 증가함에 따라 주요 심혈관 사건의 위험이 증가하였다. 전체 코호트에서 5분위를 1분위와 비교한 주요 평가 변수에 대한 공변수 보정 위험비는 CRP 1.70 (95% CI, 1.52~1.90), LDL 1.36 (95% CI, 1.23~1.52), 지단백(a) 1.33 (95% CI, 1.21~1.47)이었다. 고감도 CRP와 LDL 콜레스테롤의 위험 예측력은 시간 경과에 따라 다소 감소하는 경향을 보였다. 그러나 지단백(a)은 시간에 따른 예측력 감소가 관찰되지 않았다. 고감도 CRP와 LDL 콜레스테롤은 분위가 증가할수록 주요 심혈관 사건 발생의 연령 보정 및 경쟁 위험 보정 누적 발생률 곡선이 점진적으로 상승하였다. 반면, 지단백(a)의 경우 분위 5에서만 위험도 증가가 관찰되었다.

고감도 CRP, LDL 콜레스테롤, 지단백(a)은 각각 독립적인 위험 기여를 나타냈으며, 세 바이오마커를 모두 포함한 모델에서 가장 큰 위험도 차이를 확인할 수 있었다. 주요 평가 변수의 공변량 조정 위험비는 세 바이오마커 모두 분위 5에 해당하지 않는 경우를 기준으로 하였을 때, 한 가지 해당 시 1.27 (95% CI, 1.19~1.37), 두 가지 해당 시 1.66 (95% CI, 1.51~1.83), 세 가지 모두 해당 시 2.63 (95% CI, 2.16~3.19)배 위험도가 증가하였다. 뇌졸중과 관상동맥 심장질환에서도 유사한 복합 효과가 관찰되었다.

결과적으로 본 연구는 고감도 CRP, LDL, 지단백(a)는 심혈관 질환 위험도의 장기 예측이 가능함을 보였다. 비록 비백인 인구 및 남성에 대한 자료가 부족하며 바이오마커를 반복 측정하지 못했다는 한계점이 있으나 단 한번의 혈액 검사만으로도 강력한 예측력을 보여주었다는 점은 임상적으로 중요한 의미를 가진다.

비만은 심혈관 질환과 당뇨병을 비롯한 여러 만성 질환의 주요 위험 요인으로, 최근에는 체중 감량을 목표로 하는 고효능 차세대 약물들이 각광받고 있다. Tirzepatide는 GIP 및 GLP-1 수용체 이중 작용제이며, semaglutide는 GLP-1 단독 작용제이다. tirzepatide가 semaglutide보다 더 큰 체중 감소를 보여주는 원리로 추정되는 요소들은 GIP 수용체와 GLP-1 수용체의 중추 신경계 내 작용 메커니즘은 완전히 겹치지 않는 점, 지방세포가 기능성 GIP 수용체만 가지고 있는 점 등이 있다. 본 연구는 제2형 당뇨병이 없는 성인을 대상으로 두 약물의 체중 감량 효과와 안전성을 직접 비교하고자 한 3b상, 공개 라벨, 무작위 배정, 대조군 임상시험이다.

대상자는 만 18세 이상의 성인이며 BMI 30이상이거나, BMI 27이상이며 하나 이상의 비만 관련 합병증이 있고 식이 요법을 1회 이상 실패한 사람이었다. 주요 제외 기준으로 당뇨병, 비만 수술, 90일 이내 체중 감량 약제 또는 GLP-1 수용체 작용제 사용, 90일 이내 체중 변화 5kg 이상이 있었다. 참가자는 무작위로 tirzepatide(10mg 또는 15mg) 또는 semaglutide(1.7mg 또는 2.4mg)의 최대 내약 용량을 1주일에 한 번씩 72주간 투여받았다. 주요 평가변수는 72주 시점의 체중 변화율이었고, 부차 평가변수로는 ≥10%, ≥15%, ≥20%, ≥25% 체중 감소율 및 허리둘레 변화 등이 포함되었다. 안전성 평가에는 치료기간 중 발생하거나 악화된 이상반응, 중대한 이상반응이 포함되었으며, 약제 투여 중단으로 이어진 이상반응도 포함되었다.

분석 결과, tirzepatide군은 평균 -20.2%의 체중 감소를 보였으며, semaglutide군은 -13.7%였다. 절대 체중 감소량도 tirzepatide군이 평균 -22.8kg로 semaglutide군의 -15.0kg보다 유의하게 높았다. 허리둘레 변화는 tirzepatide군 -18.4cm, semaglutide군 -13.0cm였으며, tirzepatide는 각 체중 감소 목표치 달성률에서도 semaglutide보다 모두 높은 수치를 보였다. 두 약물 모두 위장관계 이상반응(오심, 구토, 설사 등)이 가장 흔했으며, 대다수는 경증 또는 중등도였고 주로 용량 증량하는 동안 발생했다. 주사 부위 반응은 tirzepatide군에서 더 흔했지만 심각한 부작용은 드물었다.

이 연구는 당뇨병이 없는 환자에서 GIP와 GLP-1 이중 작용이 GLP-1 단독 작용보다 더 효과적인 체중 감소를 유도할 수 있음을 임상적으로 확인했다. 체중 감소가 커질수록 혈압, 혈당, 지질 수치 등 심대사 위험인자는 더 큰 폭으로 개선되었다. 신세대 약물은 더 높은 체중 감소율을 보다 현실적으로 달성하고 유지할 수 있는 수단을 제공하며, 이를 통해 향후 치료 목표 기반 접근법(treat-to-target approcach)가 가능할 것으로 보인다.