죽상동맥경화성 심혈관질환(atherosclerotic cardiovascular disease)은 LDL 콜레스테롤을 효과적으로 낮추는 치료가 발전했음에도 여전히 주요 사망 원인으로 남아 있으며, 특히 중성지방(Triglyceride, TG)과 remnant cholesterol로 대표되는 residual risk’가 중요한 문제로 지적되고 있다. 이러한 배경에서 지질 합성, 장 흡수, TG-rich lipoprotein 제거를 동시에 조절하는 Liver X receptor(LXR) 신호 경로가 새로운 치료 표적으로 주목받고 있다. LXR 억제는 de novo lipogenesis와 장내 지질 흡수를 감소시키고 TG-rich lipoprotein 제거를 촉진할 수 있지만, 전신적으로 LXR을 억제할 경우 역콜레스테롤 수송(reverse cholesterol transport)을 저해할 수 있다는 우려로 임상 적용은 제한적이었다.

본 연구에서는 이러한 문제를 해결하기 위해 간과 장에 선택적으로 작용하는 경구용 LXR inverse agonist(TLC-2716)를 개발하고, 전임상 모델과 초기 임상시험에서 그 대사 효과를 평가하였다. human liver organoids 지방간 모델에서 TLC-2716은 지질 축적을 감소시키고 염증 및 섬유화 관련 유전자 발현을 억제하는 것으로 나타났다.

이어 수행된 무작위 위약 대조 1상 임상시험에서 건강한 성인을 대상으로 14일간 TLC-2716을 투여한 결과, 약물은 전반적으로 양호한 내약성을 보였다. 대사 지표 분석에서는 위약 대비 혈중 중성지방이 최대 38.5% 감소하였고, 식후 remnant cholesterol이 최대 61% 감소하는 의미 있는 변화가 관찰되었다. 이러한 결과는 TG-rich lipoprotein 대사를 조절하는 새로운 기전의 지질 치료제가 임상적으로 적용될 가능성을 보여준다.

결론적으로 간-장 제한 LXR inverse agonist는 de novo lipogenesis 억제와 TG-rich lipoprotein 제거 촉진을 동시에 통해 중성지방과 remnant cholesterol을 효과적으로 감소시킬 수 있으며, 기존 LDL 중심 치료 이후에도 남아 있는 심혈관 잔여 위험(residual ASCVD risk)을 줄이기 위한 새로운 치료 전략이 될 가능성을 제시한다.

“LXR 역작용제는 중성지방과 remnant cholesterol을 동시에 감소시켜 기존 지질 치료 이후에도 남아 있는 심혈관 잔여 위험을 표적할 수 있는 새로운 치료 전략으로 제시되었다.”

LDL 콜레스테롤 감소는 심혈관질환 예방의 핵심 전략이지만, 기존 치료에도 불구하고 상당수 환자에서 목표 LDL에 도달하지 못하는 문제가 남아 있다. 이러한 배경에서 cholesteryl ester transfer protein(CETP) 억제제는 LDL을 낮추고 HDL을 증가시키는 새로운 지질 치료 전략으로 다시 주목받고 있다. 과거 CETP 억제제들은 안전성 문제나 임상 효과 부족으로 개발이 중단된 바 있으나, 최근 obicetrapib은 강력한 지질 개선 효과와 비교적 우수한 안전성으로 관심을 받고 있다.

이번 연구는 dyslipidemia 환자에서 obicetrapib의 효과와 안전성을 평가하기 위해 수행된 무작위 대조 임상시험(RCT) 메타분석으로, 총 6개 RCT와 3,399명의 환자가 포함되었다. 분석 결과, obicetrapib 투여군은 위약군에 비해 LDL-C가 평균 27.7 mg/dL(약 27%) 감소하였으며(p<0.0001), non-HDL-C 역시 약 28% 감소하였다. 반면 HDL-C는 평균 약 141% 증가하는 매우 큰 상승을 보였다.

또한 치료 목표 달성률에서도 의미 있는 개선이 확인되었다. LDL-C 55 mg/dL 미만 목표 달성 가능성은 6.4배, 70 mg/dL 미만은 2.6배 증가하였다. 안전성 측면에서는 전체 이상반응과 중대한 이상반응 발생률이 위약군과 유의한 차이를 보이지 않아 단기적으로는 양호한 안전성을 나타냈다.

결론적으로 obicetrapib은 LDL-C와 non-HDL-C를 효과적으로 감소시키고 HDL-C를 크게 증가시키는 강력한 지질 개선 효과를 보이며, 단기적으로는 양호한 안전성을 나타냈다. 이러한 결과는 obicetrapib이 ASCVD 위험 여부와 관계없이 기존 지질 치료에 추가할 수 있는 새로운 치료 옵션이 될 가능성을 시사한다. 다만 장기적인 심혈관 사건 감소 효과와 안전성에 대해서는 추가 임상시험이 필요하다.

“차세대 CETP 억제제 obicetrapib은 LDL-C를 약 27% 감소시키고 HDL-C를 크게 증가시켜, 기존 치료 이후에도 남아 있는 지질 이상을 조절할 새로운 치료 옵션으로 주목되고 있다.”