양측성 부신 종양에서 발생하는 ACTH 비의존성 코르티솔 과다는 명백한 Cushing 증후군뿐 아니라 경증 자율 코르티솔 분비(mild autonomous cortisol secretion, MACS) 형태로도 나타날 수 있으며, 심혈관 및 대사 합병증 위험 증가와 관련이 있다. 그러나 치료 전략은 표준화되어 있지 않다. 양측 부신절제술은 생화학적 관해를 기대할 수 있으나 영구적 부신기능저하 및 부신 위기의 위험이 따르며, 일측 부신절제술은 부분적 조절 효과를 기대할 수 있으나 예측 가능성이 낮다. 특히 MACS 환자에서는 대개 코르티솔 특이 치료 없이 동반질환 관리만 시행되고 있다. 이에 본 연구에서는 10 mm 이상의 양측성 부신 종양과 ACTH 비의존성 코르티솔 과다가 있는 환자에서 치료 전략과 진단(Cushing 증후군 또는 MACS)에 따라 중기 및 장기 임상적, 생화학적 결과를 평가하고자 하였다. 본 연구는 12개국 30개 센터에서 시행된 국제 다기관 후향적 코호트 연구로, 2000년 이후 진단된 양측성 부신 종양(≥10mm)과 dexamethasone 억제검사 후 혈청 코르티솔 ≥50 nmol/L을 보인 환자 중 최소 36개월 이상 추적이 가능한 환자를 포함하였다. 총 629명이 분석되었으며, 이 중 Cushing 증후군은 105명(17%), MACS는 524명(83%)이었다. 중앙 추적 기간은 약 6.8년이었다. 1차 평가 변수는 전체 사망률과 임상적, 생화학적 관해율이었고, 2차 평가 변수는 심혈관 사건 발생, 대사 및 혈관 합병증 유병률, 부신 위기 발생률이었다.

추적 기간 동안 사망률은 Cushing 증후군과 MACS 모두 7% (Cushing 증후군: 7 of 105; MACS: 38 of 524) 로 치료 방법에 따른 생존율 차이는 없었다. MACS군에서 다변량 분석 결과 고령(HR 1.09/년), 과거 심혈관 질환 병력(HR 2.22), 현재 흡연(HR 2.18)이 사망 위험 증가와 독립적으로 연관되었으며, 수술 여부는 사망률 감소와 유의한 관련이 없었다. 심혈관 사건은Cushing 증후군 환자 105명 중 13명(12%), MACS 환자 524명 중 82명(16%)에서 발생했으며,전체 발생률은 21건/1000 person-years였다. 치료 방법에 따른 심혈관 사건 발생률의 유의한 차이는 없었다. MACS군에서 현재 흡연(HR 1.80), 과거 심혈관 질환 병력(HR 2.35), 고령이 심혈관 사건 위험 증가와 관련되었고, 수술은 유의한 위험 감소 효과를 보이지 않았다. 생화학적 관해율은 Cushing 증후군에서 45%, MACS에서 13%였다. 양측 부신절제술은 모든 환자에서 관해를 달성하였다. 반면 일측 부신절제술의 관해율은 Cushing 증후군에서 24%, MACS에서 27%로 결과가 매우 이질적이었다. 스테로이드 생성 억제제는 일부 환자에서 조절을 가능하게 하였으나 완전 관해율은 제한적이었다. 동반질환 변화 여부 분석에서 Cushing 증후군 환자 중 양측 부신절제술을 시행한 경우 고혈압 유병률이 39% 감소하였다. MACS 환자 중 비특이적 보존 치료만 시행한 경우에는 모든 대사성 합병증이 유의하게 악화되었다. 반면 양측 부신절제술을 시행한 경우 합병증은 대체로 안정적으로 유지되었다. 특히 MACS 환자 중 보존적 치료만 받은 군에서는 기저 dexamethasone 억제검사 후 코르티솔 수치가 높을수록 사망 위험이 증가하였다(HR 1.26 per 50 nmol/L 증가). 또한 흡연은 사망 및 심혈관 사건의 가장 중요한 수정 가능한 위험 인자로 확인되었다.

결론적으로, 양측성 부신 종양과 코르티솔 과다 환자에서 치료 전략에 따른 사망률 및 심혈관 사건 발생률 차이는 명확하지 않았다. 그러나 수술적 치료, 특히 양측 부신절제술은 생화학적 관해율이 가장 높았으며 일부 동반질환 개선 효과를 보였다. 반면 MACS에서 보존적 치료만 시행한 경우 대사 합병증이 악화되었다. 향후 전향적 무작위 연구를 통해 최적의 치료 전략을 확립할 필요가 있다.

원발성 알도스테론증(primary aldosteronism, PA)은 이차성 고혈압의 가장 흔한 원인이며, 본태성 고혈압에 비해 심혈관 및 신장 합병증 위험이 높다. 치료 방법으로는 측위화(lateralising)된 원발성 알도스테론증의 경우 편측 부신절제술이 있으며, 또는 미네랄코르티코이드 수용체 길항제(MRA)나 상피 나트륨 통로(ENaC) 억제제를 이용한 표적 약물 치료가 있다. 최근 가이드라인과 Primary Aldosteronism Medical Treatment Outcome (PAMO) criteria에서는 치료 후 레닌 정상화(plasma renin activity(PRA) ≥1.0 ng/mL/h 또는 direct renin concentration(DRC) ≥10 mIU/L)를 생화학적 치료 목표로 제시하고 있으나, 실제로 치료 후 레닌 상태가 장기 예후 개선과 연관되는지에 대한 근거는 일관되지 않았다. 이에 본 연구는MRA 또는 ENaC 억제제로 약물 치료를 받은 PA환자에서 치료 후 레닌 상태와 심혈관, 신장, 사망 예후 간의 연관성을 체계적으로 분석하고자 수행되었다.

본 연구는 MEDLINE, Embase, Cochrane CENTRAL, Web of Science를 대상으로 2025년 5월 5일까지 검색한 체계적 문헌고찰 및 메타분석이다. MRA 또는 ENaC 억제제치료를 받은 PA 환자에서 치료 후 레닌 상태와 임상 결과를 평가한 연구를 포함하였다. 총 24개 연구(6,621명)가 분석에 포함되었고, 이 중 16개 연구가 메타분석에 사용되었다. 1차 평가 변수는 심혈관 사건 발생, 신장 사건 발생, 전체 사망률이었으며, random-effects model을 이용해 pooled hazard ratio(HR)를 산출하였다.

심혈관 사건에 대한 4개 연구(874명) 메타분석 결과, 치료 후 레닌이 억제되지 않은 (unsuppressed) 군은 억제된(suppressed) 군에 비해 심혈관 사건 위험이 유의하게 낮았다(HR 0.43, 95% CI 0.23–0.80, I²=37%). 특히 5년 이상 추적한 연구만 분석했을 때 그 효과는 더욱 뚜렷하게 나타났다(HR 0.33, 95% CI 0.19–0.57, I²=0%). 반면 5년 미만 추적 연구에서는 유의한 차이가 관찰되지 않았다. 신장 사건에 대해서는 2개 연구(276명)가 포함되었으며, 레닌 상태와 신장 사건 발생 사이의 유의한 연관성은 확인되지 않았다(HR 0.95, 95% CI 0.51–1.77). 다만 표본 수가 적고 추적 기간이 짧아 근거 수준은 매우 낮았다. 전체 사망률에 대해서는 1개 연구(201명)에서 분석되었으며, unsuppressed 레닌군에서 사망 위험이 낮게 나타났다(HR 0.29, 95% CI 0.09–0.98). 2차 분석에서 unsuppressed 레닌군은 suppressed 군에 비해 수축기 혈압이 평균 4.4 mmHg, 이완기 혈압이 3.3 mmHg 더 낮았다. 또한 unsuppressed 군에서 MRA 용량이 더 높았으며(평균 +3.4 mg), spironolactone 사용 비율도 높았다(71% vs 57%). 이는 적극적인 MRA 증량이 레닌 정상화와 관련될 가능성을 시사한다. 부작용 발생률은 두 군 간 유의한 차이를 보이지 않았다. 연구의 한계로는 포함된 연구가 모두 관찰 연구라는 점, β-blocker 등 병용 약물에 의한 교란 가능성, 치료 순응도 문제, 레닌 측정 시점과 cut-off의 이질성 등이 있다. 또한 신장 예후에 대한 근거는 제한적이며, ENaC 억제제 치료 환자에 대한 자료는 거의 포함되지 않았다.

결론적으로, 약물 치료를 받은 원발성 알도스테론증 환자에서 치료 후 레닌이 억제되지 않은 상태는 장기 심혈관 사건 및 사망 위험 감소와 연관되었다. 이는 레닌 정상화를 치료 목표로 삼는 현재 가이드라인의 방향을 지지하는 결과로 해석될 수 있으나, 인과 관계를 확정하기 위해서는 전향적 임상시험이 필요하겠다.