최근 제2형 당뇨병환자에서 GLP-1 receptor agonist(GLP-1 RA)에 대한 관심과 실제 처방이 증가하고 있다. 이러한 현실 속에서 SOUL 연구는 경구용 세마글루타이드(Semagultide)의 심혈관 안전성과 유효성을 평가하기 위해 설계된 대규모 무작위 위약 대조 연구로, 최근 사전 정의된 신장 결과 분석이 발표되었다. 본 분석은 GLP-1 RA가 혈당 조절을 넘어 신장 기능에 미치는 장기적 영향을 평가했다는 점에서 의미가 있다.

SOUL 연구에는 제2형 당뇨병 환자 9,650명이 등록되었다. 평균 연령은 66세, 평균 HbA1c는 약 8.3%, 평균 eGFR는 73.8 mL/min/1.73m²였다. 전체 대상자의 약 29%는 baseline eGFR <60 mL/min/1.73m²에 해당하였으며, 평균 추적 관찰 기간은 47.5개월이었다. 대상자들은 oral semaglutide 또는 위약으로 무작위 배정되었다.

1차 신장 복합 outcome(≥50% eGFR 감소, 지속적 eGFR >15 mL/min/1.73m², 만성 신대체요법 시작, 신장 또는 심혈관 사망)은 semaglutide군에서 위약군 대비 통계적으로 유의한 감소를 보이지 않았다 (HR 0.91, 95% CI 0.80–1.05).

그러나 연간 eGFR 감소 속도(eGFR slope)는 두 군 간에 유의한 차이를 보였다. (Semaglutide군: -1.67 mL/min/1.73m²/year vs. 위약군: -2.06 mL/min/1.73m²/year (P<0.0001)) 이러한 차이는 baseline eGFR <60 mL/min/1.73m² 환자군에서도 일관되게 관찰되었다.

SOUL 연구는 경구 semaglutide가 명확한 신장 사건 감소 효과를 입증하지는 못했으나, 신기능 저하의 속도를 유의하게 완만하게 만든다는 점을 보여주었다. 이는 비교적 신기능이 보존된 제2형 당뇨병 환자에서, GLP-1 수용체 작용제가 장기적인 eGFR slope에 긍정적인 영향을 미칠 수 있음을 시사한다. 이러한 결과는 이미 확립된 SGLT2 억제제의 신장 보호 효과를 대체하기보다는, 초기~중등도 단계에서의 추가적인 장기 보호 전략으로 해석하는 것이 타당하다.

Diabetes Prevention Program Outcomes Study(DPPOS)와 DaQing Diabetes Prevention Outcomes Study(DaQingDPOS)는 전당뇨병 환자를 대상으로 시행된 생활습관 중재의 장기 효과를 수십 년간 추적 관찰한 연구로, 전당뇨병(Prediabetes) 단계에서 대사 상태를 얼마나 회복시키는지가 향후 심혈관 질환 및 사망 위험을 결정할 수 있음을 탐구한 대표적인 코호트이다. 이러한 배경에서 본 연구는 전당뇨병 단계에서 정상 혈당으로의 관해(remission)가 실제 장기 심혈관 예후에 미치는 영향을 평가하였다.
총 2,402명의 DPPOS 환자들이, 540명의 DaQingDPOS환자들이 연구에 포함이 되어있었고, DPPOS에서는 1년간의 중재 후, DaQingDPOS에서는 6년간의 생활습관 중재 후 전당뇨병 관해 여부를 평가하였다.
전당뇨병 관해는 공복혈당 <100 mg/dL, 2시간 혈당 <140 mg/dL, HbA1c <5.7%를 동시에 만족하는 경우로 정의되었다. 관해 도달률은 DPPOS에서 11.5%, DaQingDPOS에서 13.3%였다.

DPPOS에서 중앙 추적 관찰 기간 약 20년 동안, 심혈관 사망 또는 심부전 입원의 복합 endpoint 발생률은 관해군에서 1.74 / 1000 person-years, 그리고 비관해군에서는 4.17 / 1000 person-years이었고, 완전 보정 후 위험비(HR) 0.41 (95% CI 0.20–0.84)로, 관해에 도달한 경우 장기 심혈관 위험이 유의하게 감소하였다. 이러한 결과는 DaQingDPOS에서도 재현되었으며 (HR 0.49, 95% CI 0.28–0.84), 두 연구를 통합한 메타분석에서도 유사한 위험 감소 효과가 확인되었다. (HR 0.48, 95% CI 0.31-0.74)

본 연구는 전당뇨병 관리의 목표를 단순히 당뇨병 발생 지연에 국한하지 않고, 정상 혈당으로의 회복(remission)이라는 적극적인 치료 목표로 확장할 수 있음을 시사한다. 특히 전당뇨병 관해가 수십 년에 걸친 심혈관 사망 및 심부전 위험 감소와 연관된다는 점은, 초기 단계에서의 대사 개선이 장기 예후에 미치는 영향을 강하게 뒷받침한다. 다만 본 분석은 사후(post-hoc) 분석이라는 한계를 가지므로, 향후 전향적 연구를 통한 검증이 필요하다.