혼합성 고지혈증은 low-density lipoprotein (LDL) 콜레스테롤과 triglyceride (TG) 상승을 보이는 매우 흔한 질환이다. 혼합성 고지혈증이 있는 사람들은 죽상 경화성 심혈관 질환에 걸릴 위험이 높은 것으로 알려져 있는데, 이는 TG 수치 상승이 동맥 경화 및 죽상 경화성 심혈관 질환을 유발하는 TG가 풍부한 lipoprotein 및 잔여 콜레스테롤 상승과 연관되어 있기 때문이다. LDL 콜레스테롤을 낮추는 치료는 혼합성 고지혈증이 있는 사람들에서 죽상 경화성 심혈관 질환 발생 위험을 감소시키는 효과를 보이지만 상승된 TG 및 잔여 콜레스테롤 수치에 따른 잔존 위험이 지속된다. TG가 풍부한 lipoprotein 대사의 핵심 조절 인자인 apolipoprotein C3 (APOC3)은 주로 간에서 합성되는 당단백질로서 APCO3의 loss-of-function variant는 혈장 내 TG 수치 감소와 관계있는 것으로 알려져 있다. Plozasiran은 간에서 APCO3의 발현을 감소시키는 N-acetylgalactosamine-conjugated small interfering RNA로써, 1상 임상 연구를 통해 고중성지방 혈증이 있는 환자에서 APCO3 및 TG 수치를 감소시키는 것이 확인되었다. 본 연구는 2상 연구로 혼합성 고지혈증 성인 환자를 대상으로 plozasiran의 안정성과 효능을 평가하고자 하였다.

본 연구는 48주, 2b상, 이중 맹검, 무작위 배정, 위약대조 연구로서 혼합성 고지혈증 환자 (중성지방 수치가 150-499mg/dl이면서 LDL ≥70mg/dl 또는 non-HDL 콜레스테롤 ≥100 mg/dl인 경우)를 3:1 비율로 plozasiran 또는 위약을 투여받도록 각각 4개의 코호트에 배정하였다. 첫 세 코호트에서 참가자들은 plozasiran (10 mg, 25 mg, or 50 mg) 또는 위약을 1일차와 12주 차 (분기별 투여)에 피하주사하였다. 네 번째 코호트에서는 plozasiran 50mg 또는 위약을 1일차와 24주 차 (6개월 간격 투여)에 투여하였다. 1차 연구 결과로 24주차에 공복 중성지방 수치의 백분율 변화를 확인하였다.

총 353명의 참가자가 무작위 배정되었다. 24주 차에 plozasiran 사용 군은 공복 중성지방 수치가 유의하게 감소하였고, 기저 수치 대비 plozasiran 분기별 10mg 투여 시 -49.8 percentage points (95% confidence interval [CI], -59.0 to -40.6), 분기별 25mg 투여 시 -56.0 percentage points (95% CI, -65.1 to -46.8), 분기별 50mg 투여 시 -62.4 percentage points (95% CI, -71.5 to -53.2), 6개월 간격 50mg 투여 시 -44.2 percentage points (95% CI, -53.4 to -35.0)로 위약 군과 비교 시 최소 제곱 평균 변화율에서 유의한 차이를 보였다. (P<0.001 for all comparisons). 혈당 조절에서는 위약 군에서 10%, 분기별 10mg 투여 군에서 12%, 분기별 25mg 투여 군에서 7%, 분기별 50mg 투여 군에서 20%, 6개월 간격 50mg 투여 군의 21%에서 혈당 조절이 악화되는 것으로 확인되었다.

결론적으로 혼합성 고지혈증 환자에서 plozasiran을 투여하였을 때 위약과 비교하여 24주 후 중성지방 수치가 유의하게 감소하였다. 향후 plozasiran이 non-HDL 콜레스테롤, 잔여 콜레스테롤 수치 및 죽상 경화성 심혈관 질환의 발생 위험을 감소시키는지의 여부를 확인하기 위한 광범위한 임상시험이 필요하겠다.

High-density lipoprotein (HDL) 과 관상동맥 심장질환 위험의 역 상관관계는 지난 수십 년 동안의 역학 연구들을 통해 확인된 바 있다. 하지만 대규모 무작위 임상 연구 또는 멘델리안 무작위 연구들에서는 HDL 콜레스테롤이 관상동맥 심장질환에 대한 보호 효과를 보인다는 사실을 입증하지 못하였는데, 이러한 결과를 통해 HDL의 구조와 기능의 다양성, 특히 HDL 입자 (HDL-P)에 주목한 보다 자세한 연구가 이루어지게 되었다. 최근 일부 연구에서 HDL-P의 크기에 따라 생물학적 기능이 다를 수 있으며, 작은 HDL-P가 더 강력한 죽상 동맥 보호 특성을 보이는 것으로 밝혀진 바 있다. 본 연구에서는 UK Biobank 데이터를 이용하여 기존의 화학 계측 방법으로 측정한 HDL 콜레스테롤과 핵자기공명 (nuclear magnetic resonance, NMR)으로 측정한 새로운 HDL-P subclass의 관상동맥 심장질환 위험과의 연관성 및 당뇨병 유무에 따른 차이에 대하여 조사하고자 하였다.

UK Biobank에서 393,516명의 참가자 (당뇨병 환자 20,691명, 비당뇨병 환자 372,825명)가 포함되었다. HDL-P는 크기에 따라 4개의 subclass (very large, large, medium, and small)로 정량화하였다. 중간 추적 기간 13.0년 동안 당뇨병 환자에서는 3,398명(16.4%), 비당뇨병 환자에서는 24,772명(6.6%)의 새로운 관상동맥 심장질환 사건이 발생했다. HDL 콜레스테롤 수치는 비당뇨병 환자에서 관상동맥 심장질환과 역의 상관관계를 보였고, 당뇨병 환자에서는 U자 형태의 상관관계를 보였다. 정상 HDL 콜레스테롤 수치를 보인 환자 (40-60 백분위수, 1.32-1.51 mmol/L)와 비교했을 때, 상위 백분위수 (95th, >2.16 mmol/L)에 속한 환자들은 당뇨병이 없는 경우 관상동맥 심장질환 위험이 낮았으나 (Hazard Ratio, 0.79; 95% 신뢰 구간, 0.73–0.86), 당뇨병 환자에서는 관상동맥 심장질환 위험이 높아지는 것으로 확인되었다 (Hazard Ratio, 1.38; 95% 신뢰 구간, 1.02-1.88). HDL-P의 경우, 비당뇨병 환자에서는 very large HDL-P와 관상동맥 심장질환 간의 역 U자형 상관관계를 보였고, large HDL-P와 관상동맥 심장질환은 선형적인 음의 상관관계가 확인되었으나, 당뇨병 환자에서는 very large HDL-P와 관상동맥 심장질환 간의 선형적인 양의 상관관계를 보였으며, large HDL-P은 연관성을 보이지 않았다. Medium 및 small HDL-P는 당뇨병 환자와 비당뇨병 환자 모두에서 L자형 상관관계를 보였다.

결론적으로 HDL과 관련된 관상동맥 심장질환 위험은 당뇨병 유무에 따라 유의미한 차이가 있음을 확인하였다. 매우 높은 HDL 콜레스테롤 수치는 당뇨병 환자에서는 관상동맥 심장질환 위험 증가, 비당뇨병 환자에서는 위험 감소와 관련이 있었다. HDL-P subclass와 관상동맥 심장질환 위험 연관성은 당뇨병 유무 및 HDL 입자의 크기에 따라 다르게 나타났는데, 작은 HDL-P는 당뇨병 환자에서 관상동맥 심장질환 위험과 역의 상관관계를 보였고, very large HDL-P는 직접적인 양의 상관관계가 있음을 보여주었다. 추후 HDL과 관련된 연구를 수행함에 있어서 대상자들의 당뇨병 동반 유무, HDL 입자 크기에 따른 이질성, 비선형적인 연관성 등에 대한 고려가 필요할 것이다.