당뇨 전단계는 당뇨 발생의 위험과 주요 심혈관계 사건의 위험도를 증가시키고 사망률을 증가시킨다. 이러한 환자들에 있어서 생활습관 개선과 더불어 장기적으로 체중을 감량하고 유지하는 것은 당뇨병을 포함한 여러 비만 관련 질병을 예방하는 데 중요하다. 세마글루타이드는 이전 STEP (Semaglutide Treatement Effect in People with Obesity) 연구들에서 우수한 효능 및 안정성이 입증되어 비만 치료의 획기적인 약제로 주목받고 있다. 그러나 이전 STEP 1 후속 연구 및 STEP4 연구에서 세마글루타이드 중단 시 체중이 다시 증가하고 혈당과 심혈관계의 이득이 감소 경향을 관찰할 수 있었는데 이를 좀 더 명확하게 관찰하기 위해 비만한 당뇨 전단계 환자만을 대상으로 생활습관 관리와 함께 세마글루타이드 2.4mg 투약한 군과 위약 대조군 간의 체중 감소와 정상 혈당 회복 효과를 관찰하였다.
본 연구는 무작위 배정, 위약 대조, 이중 맹검, 3상 임상 연구로, 30개의 기관에서 18세 이상의 성인, BMI 30kg/m2 이상, 당뇨 전단계인 환자를 대상으로 진행하였다. 당뇨 전단계는 NICE 기준에 따라 HbA1c 6.0-6.4% 이거나 공복 혈장 혈당이 5.5-6.9mmol/L 중 적어도 한 가지를 만족하는 경우로 정의하였다. 총 294명의 참가자들은 무작위로 (2:1) 주 1회 세마글루타이드 2.4mg (n= 138) 과 위약 (n=69)으로 배정되었으며 총 52주 동안 약제 투약 및 12번의 생활습관 교육, 이후 28주 동안은 약제 투약 없이 관찰하였다. 주요 결과 변수는 52주에 체중의 감소 비율과 정상 혈당으로의 회복 비율로 하였고 2차 결과 변수는 심혈관계 위험인자의 변화 및 체중 감소의 비율을 5%, 10%, 15%, 20% 이상의 4그룹으로 나누었을 때 양 군 간의 차이, 80주 체중 감소 및 정상 혈당으로의 회복, 약제 부작용을 확인하였다.
약제 52주 투약 이후 주 1회 세마글루타이드 2.4mg 투약 군에서는 -13.9%, 위약 군에서는 -2.7% (Estimated treatment difference -11.2%)의 체중 감소가 있었으며 이후 약제를 투약하지 않고 28주간 더 관찰하였을 때 양 군에서 80주에 다시 체중이 증가하여 각각 기저치 대비 세마글루타이드 투약 군에서 -7.9%, 위약 군에서 -1.3%의 체중 감소를 보였다. 생활습관 교육만 시행한 위약 군에서 다른 이전 연구에 비해 체중 감소의 비율이 적은 것은 비교적 덜 엄격한 교육을 시행했기 때문이라고 설명하고 있다.
52주째 세마글루타이드 2.4mg 투약 군에서 103명 [81%], 위약 군에서 9명[14%](OR 19.8 [95% CI, 8.7-45.2); p<0.0001)이 당뇨 전단계에서 정상 혈당으로 회복되었으며 80주째 세마글루타이드 투약 군에서 53명 [44%], 위약 군에서 11명 [18%]이 정상 혈당으로 관찰되었다. (이 연구에서 정상 혈당의 기준은 HbA1c<6.0%로 하였음) 52주 정상 혈당으로 회복되었던 참가자 중 80주에 관찰하였을 때 세마글루타이드 투약 군 중 44명[44%], 위약 군 중 4명[57%]이 다시 당뇨 전단계로 진단되었다. 양 군에서 5% 이상의 의미 있는 체중 감소가 있는 참가자에서 당뇨 발생은 없었으며 52주 차 세마글루타이드 2.4mg 투약 군, 위약 군에서 당뇨병 발생은 각각 1명[1%]과 2명[3%], 80주 차 당뇨병 발생은 각각 3명[3%]과 5명[8%]으로 확인되었다. 이전 연구들과 마찬가지로 주요 심혈관계 위험인자 모두 개선을 보였으며 80주 차에 Total cholesterol과 HDL cholesterol 수치는 기저치로 돌아왔다. 심각한 이상반응은 세마글루타이드 2.4mg 투약 군에서 위장관계 질환 3명 (2%), 종양 4명 (3%), 급성 췌장염 2명 (1%), 급성 담낭질환 1명 (1%)으로 확인되었다. 약제 중단의 주된 원인은 위장관 부작용이었다.
본 연구는 비만한 당뇨 전단계 환자에서 주 1회 세마글루타이드 2.4mg이 체중 감소와 정상 혈당 회복에 효과적임을 보여준다. 하지만 약물 중단 시 체중 증가와 혈당이 다시 상승할 가능성이 있음을 감안하여 지속적인 약물 및 생활습관 관리를 통한 장기적 접근이 필요함을 시사한다.
Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) 수용체 작용제가 자살 또는 자해 위험을 증가시킨다는 우려가 제기되었고 유럽의약품청 (EMA)은 2023년 7월부터 관련 보고에 대한 조사를 시작했다. 이후 올해 4월 이러한 위험과 약물 간의 명확한 인과관계를 입증할 증거를 찾지 못했다고 발표했다. 미국식품의약국 (FDA) 역시 올해 1월 GLP-1 수용체 작용제와 자살 사고와의 연관성을 입증할 증거를 찾지 못했다는 예비 평가 결과를 발표했으며, 시판 후 조사를 통해 지속적인 모니터링을 이어 나가겠다고 밝혔다.
이 연구는 스웨덴과 덴마크의 국가 데이터를 기반으로 2013년부터 2021년까지 18-84세 성인을 대상으로 한 활성 비교 군 코호트 연구로 이전 처방받은 적이 없는 GLP-1 receptor agonist와 SGLT2 inhibitor를 새롭게 처방받은 환자들을 추적하여 실제로 자살과 자해 위험도가 증가하는지 확인하고자 하였다. SGLT2 inhibitor는 자살과 관련된 연관성이 확인되지 않았으며, 유사한 임상 상황에서 사용되는 약제이기에 비교 군으로 선정되었다.
GLP-1 receptor agonist를 시작한 124,517명과 SGLT2 inhibitor를 시작한 174,036명을 대상으로 주요 결과 변수는 자살로 인한 사망 (주된 사망 원인 또는 기여 요인으로 기록된 경우)로 확인된 자살과 의도 불명의 자해로 인한 사망이 모두 포함되었다. 2차 결과 변수는 자살 사망과 비치명적 자해를 모두 포함한 결과, 그리고 새로 발생한 우울증 및 불안 관련 장애로 하였다. 두 군은 성향 점수 매칭을 통해 조정되었으며 두 국가에서 위험 비(Hazard ratio, HR)와 95% 신뢰구간(Confidence interval, CI)을 계산한 뒤 이를 메타분석으로 통합하였다.
GLP-1 receptor agonist 투약 군 평균 연령 (표준편차)는 60세(13), 여성은 45%를 차지했다. 평균 추적 기간 (표준편차) 2.5년(1.7년) 동안 자살로 인한 사망은 GLP-1 receptor agonist 투약 군에서 77명, SGLT2 inhibitor 투약 군에서 71명 확인되었다. 가중 발생률은 연간 인구 1,000명당 각각 0.23 vs 0.18건으로 위험 비(HR)는 1.25 (95% CI, 0.83-1.88), 절대적 차이는 0.05 (95% CI, -0.03 - 0.16)였다. 자살로 인한 사망과 비 치명적인 자해를 모두 포함하면 위험 비(HR)는 0.83 (95% CI, 0.7-0.97)로 나타났다. 우울증 및 불안장애를 포함한 위험 비(HR)는 1.01 (95% CI, 0.97-1.06) 였다.
이 코호트 연구는 주로 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 하며, GLP-1 receptor agonist의 사용과 자살 사망, 자해 또는 새로운 우울증 및 불안 관련 질환 발생의 위험 증가 사이에 뚜렷한 연관성이 없음을 보여준다. GLP-1 receptor agonist 투약 군에서 자살 사망은 매우 드물었으며, 신뢰 구간의 상한 값을 기준으로 한 절대적 차이도 연간 인구 1000명 당 최대 0.16건에 불과했다.
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