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지질

남주영(국민건강보험 일산병원 내분비내과)

심혈관 사고와 지질 감소 효과에 관한 Evolocumab의 효과와 안정성(Efficacy and Safety of Evolocumab in Reducing Lipids and Cardiovascular Events)
Marc S. Sabatine, M.D., M.P.H., Robert P. Giugliano, M.D., Stephen D. Wiviott, M.D., Frederick J. Raal, M.B., B.Ch., M.Med., Ph.D., Dirk J. Blom, M.B., Ch.B., M.Med., Ph.D., Jennifer Robinson, M.D., M.P.H.,
Christie M. Ballantyne, M.D., Ransi Somaratne, M.D., Jason Legg, Ph.D., Scott M. Wasserman, M.D., Robert Scott, M.D., Michael J. Koren, M.D., and Evan A. Stein, M.D., Ph.D., for the Open-Label Study of Long-Term Evaluation against LDL Cholesterol (OSLER) Investigators (n engl j med 372;16 nejm.org april 16, 2015)

  PCK9 을 억제하는 단일클론항체(monoclonal antibody)인 Evolocumab 은, LDL 콜레스테롤을 단기간 연구에서 의미있게 감소시킨다. Evolocumab trial (parent trial) 을 마친 4465명의 환자를 Open-Label Study of Long-Term Evaluation against LDL Cholesterol1 (OSLER-1) 연구와 OSLER-2, 로 나누어서 연장연구를 하였으며, 약물의 안정성, 부작용 프로파일, LDL 콜레스테롤 감소와 adjudicated cardiovascular outcomes에 관한 사전분석을 하였다. 환자들은 2:1의 비율로 evolocumab 140mg/2주, 420mg/개월 투여+ 위약 군과 위약만 투여하는 군으로 무작위로 배정하였다. 중간 추적관찰 기간 11.1개월에 lipid level 과 안정성, 사망, 심근경색, 불안정 협심증, 관상동맥 재관류술(revascularization), 뇌졸중, TIA 와 심부전 등 심혈관계 사건을 재분석하였다. Standard therapy alone과 비교하여 evolocumab은 LDL 콜레스테롤을 61% 감소시켰다. (중간값120mg/dl +- 48mg/dl, p <0.001) 대부분의 부작용은 두 군에서 유사한 빈도로 나타났으나, 신경인지 이상(neurocognitive events)은 evolocumab 군에서 더 많이 보고되었다. 신경인지 사건을 포함한 부작용의 위험은 LDL 콜레스테롤 정도에 따라 유의하게 변화되지는 않았다. 첫 1년에서의 심혈관 사건의 비율은 Standard therapy alone 군에서 2.18 %, evolocumab 군에서는 0.95% 로 감소하였다. (hazard ratio in the evolocumab group, 0.47; 95% confidence interval, 0.28 to 0.78; P = 0.003).

약 1년간의 evolocumab+standard therapy 를 standard therapy alone 과 비교하였을 때에 LDL 콜레스테롤은 의미있게 감소되었고, 실험적 분석은 아니지만. Prespecified analysis 에서는 심혈관사고의 빈도도 감소시켰다.
(Funded by Amgen; OSLER-1 and OSLER-2 ClinicalTrials.gov numbers, NCT01439880 and NCT01854918.)

proprotein convertase subtilisin–kexin 9의 생물학적 임상적 의미의 새로운 발전 (New developments in proprotein convertase subtilisin–kexin 9’s biology and clinical implications)
Nabil G. Seidah Institut de Recherches Cliniques de Montre´ al (IRCM), Affiliated with the Universite´ de Montre´ al, Montreal, Que´ bec, Canada (Curr Opin Lipidol 2016, 27:274–281) 

  고농도의 LDL콜레스테롤은 치명적인 심혈관 합병증과 직접적인 연관성이 있다. Statin 은 콜레스테롤 합성을 떨어뜨리고, 간에서의 LDL수용체의 mRNA 레벨을 증가시키고, proprotein convertase subtilisin-kexin 9 (PCSK9) 은 LDL 수용체를 분해시키는 유효한 증강제이다. 이 논문에서 저자들은 건강한 상태와 질병의 상태에서 PCSK9 의 생물학적 특성에 관한 최근까지의 연구를 정리하였다.

  PCSK9이 LDL 단백질을 하향조절 (down regulation)하는 것이 PCSK9 이 없을 경우(loss of PCSK9) 폐혈증의 빈도와 lipoprotein(a)가 감소된다는 것을 설명할 수 있을 것이다. 기존의 약물로 조절 되지 않는 이상지질혈증 환자에서 주사용 inhibitory PCSK9 단일클론 항체가 처방가능하다. PCSK9 은 또한 VLDL 수용체, ApoER2, CD 36 과 CD 81 과 같은 다른 수용체의 레벨도 감소시킨다. PCSK9가 결여된 경우 세포 표면의 LDL 수용체와 VLDL 수용체의 상향조절(upregulation)의 효과는 조직과 성별에 따라 다르다. LDL 수용체와 CD 81, VLDL 수용체가 C 형 간염 바이러스 수용체인 것처럼, PCSK9 은 특정 바이러스 감염으로부터 보호할 수 있을 것이다.

  PCSK 의 새로운 기능과 여러 다른 종류의 target 수용체의 존재는 LDL콜레스테롤과 중성지방의 관찰된 변화들을 설명할 수 있을 것이다. 당 대사에서 PCSK9 의 loss of function 의 효과, PCSK9 의 발현을 조절하는 인자들, 장, 신장, 뇌 등 다른 조직에서의 PCSK9의 역할에 관한 더 깊은 연구가 필요하다.

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