쿠싱병은 ACTH를 분비하는 뇌하수체 종양으로 가장 흔한 내인성 코르티솔 과분비 증후군의 원인이다. 쿠싱병의 치료는 수술이 우선이나, 미세선종인 경우 종양의 위치 확인이 어려워 수술을 시 완치율이 65~90%정도이며, 거대선종의 경우에는 제거가 어려워 수술시 완치율은 65% 이하로 보고되고 있다. 약물치료로는 소마토스타틴 유사체인 pasireotide나 도파민 수용체 작용제인 cabergoline 등이 뇌하수체에서 ACTH의 분비를 줄이기 위하여 사용되며, 부신에서 호르몬의 생성을 억제하거나 말초에서 부신호르몬 수용체 작용을 억제하기 위하여 ketoconazole, metyrapone, mitotane, mifepristone 등이 사용된다. 그러나 이러한 약제가 수술에 실패한 환자에게 충분한 이득을 주지 못해 새로운 치료법이 필요한 상황에서 최근 임상실험에서 좋은 결과를 보인 11β hydroxylase 억제제인 Osilodrostat (LCI699)을 소개하고자 한다. Osilodrostat는 작용기전이 metyrapone과 비슷하나 반감기가 4~5시간으로 길어 하루 두 번 투여가 가능한 약제로, 1상 연구에서 12명의 쿠싱병환자에서 10주 동안 투여시 11명에서 코르티솔 수치가 정상화되는 좋은 결과를 보여주었다.

  임상 2상 연구는 1상 연구에서 urinary free cortisol (UFC)이 정상보다 높았던 4명 환자(Follow-up 코호트)와 새롭게 등록된 15명의 환자(Expansion 코호트)에서 진행되었고, 새롭게 등록된 환자는 초기 UFC가 정상의 1.5배 이상이었다. 용량은 4mg/day (UFC가 정상의 3배인 경우는 10mg/day)로 시작하여, 수치가 정상 이하로 감소할 때까지 2주 간격으로 10, 20, 40, 60 mg/day까지 증량하였다. 주효능 평가는 치료 10주와 22주에 반응군(UFC 가 정상 이하 혹은 기저치의 50% 이하로 감소된 경우)의 비율로 하였다. 결과는 10주 반응군 비율은 17/19 (89.5%) 였으며, 22주 반응군 비율은 15/19 (78.9%) 였다. 22주 반응군는 모두 UFC가 정상치 이하였다. 약제의 사용에 따른 부작용으로는 오심, 설사, 무력감과 부신기능저하에 따른 증상이 6명에서 나타났으며, 2명의 여성환자에서 남성화가, 3명에서 여드름이 생겼으며, 남성환자 대부분에서는 남성호르몬의 수치가 상승되었다. 결론적으로 2상 연구 역시 1상과 비슷하게 10주, 22주에서 우수한 코르티솔 감소 효과를 보였으며, 약제의 사용 후 발생된 부작용은 용인할 수 있는 정도였다. 앞으로도 더 좋은 임상결과를 통해 Osilodrostat이 치료에 제약이 많았던 쿠싱병의 새로운 희망이 되기를 바란다.

  말단비대증 혹은 거인증은 뇌하수체 종양에서 장기간동안 성장호르몬의 과분비와 이로 인해 인슐린양 성장인자-1 (IGF-1)의 증가되는 질환이다. 이로 인한 대사 장애와 신체장기의 과성장은 다양한 증상과 더불어 유병율과 사망율을 증가시킨다. 성장호르몬과 성장인자의 정상화가 치료목표이며, 수술이 우선적인 치료방법이다. 약물치료로는 소마토스타틴 유사체(Octreotide LAR, Lanreotide)와 도파민 수용체 작용제(Cabergoline), 성장호르몬 수용체 길항제(Pegvisomant) 등이 있다. 기존의 소마토스타틴 유사체(SSA)가 소마토스타틴 수용체 2에 작용하였다면, 최근 소마토스타틴 수용체 2와 5에 작용하는 유사체인 pasireotide가 임상에 사용 가능하게 되어, 같은 동양인인 일본에서 시행된 임상결과를 살펴보고, 우리나라 환자의 사용시 효과에 대해 유추해 보고자 한다.

  일본에서 시행된 임상 2상에서는 약물치료를 하지 않았던 말단비대증(혹은 거인증) 환자 및 기존의 소마토스타틴 유사체와 도파민 수용체 작용제로 조절이 되지 않았던 말단비대증(혹은 거인증) 환자를 대상으로 하였으며, 주효능평가는 치료 3개월 후 생화학적으로 조절된 환자(평균 성장호르몬이 2.5 μg/L미만이거나 성장인자가 정상화된 경우)의 비율로 하였다. 대상군은 33명이 었고, 무작위로 1:1:1 비율로 3군으로 분류 후 pasireotide를 20, 40 또는 60 mg을 4주마다 투여받았다. 3개월 후에 조절되지 않았던 환자는 용량을 조절하여 12개월까지 치료받았다. 3개월 때 18.2% (6/33)의 환자가 반응군이었으며, 3개월 때 조절된 환자는 12개월까지 지속적인 조절되는 효과를 보였다. 12개월 때 기저치대비 성장호르몬의 감소율은 - 74.71 %, 성장인자의 감소율은 - 59.33 %이었다. 29명의 대상자가 임상시험을 완료하였고, 3명의 환자는 부작용(당뇨병, 고혈당, 간기능이상 각 1명)으로 중도에 임상시험을 철회하였다. 비율이 높은 부작용은 비인강염 (48.5%), 고혈당 (42.4%), 당뇨병 (24.2%), 변비(18.2%)와 저혈당(15.2%) 등이었다. 심한 부작용으로는 고혈당이 7명의 환자에서 보고되었다. 이 연구는 일본인에게서 pasireotide는 임상적으로 적절한 효능을 가지고 있으며, 부작용도 허용될 수준이었다고 결론지었다. 아마도 pasireotide가 기존의 약제에 비하여 더 많은 소마토스타틴 수용체에 대한 억제효과가 있고, 이 억제효과가 췌도의 베타세포에도 작용하여, 인슐린 분비가 억제되면서 당뇨병의 발생 및 고혈당의 위험도가 증가하기에, 이러한 부작용을 잘 관리하면서 사용한다면, pasireotide LAR로 말단비대증의 완치에 더욱 더 다가 설 수 있을 것이다.