과거 연구들에서 석회화된 죽상경화증은 낮은 골밀도와 연관이 있다고 보고되었다. 그러나 초기죽상경화증에서는 죽상경화판에 석회화가 진행되지 않은 상태로, 석회화가 동반되지 않는 초기 죽상경화증과 골밀도의 관계에 대한 연구들은 부족하다. 최근 연구에서는 미세혈관병증이 골다공증 발생에 중요한 역할을 한다고 보고되었으나, 아직 거대혈관병증과 골다공증의 상관관계는 알려져 있지 않다. 또한, 남성보다 폐경여성에서 골다공증과 죽상경화증의 발생이 높다. 따라서 본 연구에서는 당뇨병 환자가 혈관병증에 취약하다는 사실을 고려하여, 2형 당뇨병 환자에서 경동맥 상태와 골밀도의 상관관계에 대해 후향적 단면 연구를 진행하였다.

  2형 당뇨병으로 진단받고, 골밀도검사와 경동맥 초음파 검사를 모두 시행한 1459명의 환자들이 연구에 참여하였다(50세 이상의 남성 648명, 폐경여성 811명). 피험자들은 3가지 그룹으로 나뉘었다. 그룹1은 경동맥 죽상경화판과 경동맥 석회화가 없는 그룹, 그룹2는 경동맥 죽상경화판은 있지만 경동맥 석회회가 없는 경우, 그룹3는 경동맥 죽상경화판과 경동맥 석회화가 있는 경우였다. 세 그룹사이의 골밀도 차이를 비교하였고, 골다공증과 경동맥 상태 사이의 관계를 분석하였다.

  연구 결과 남성과 여성에서 모두 그룹1이 가장 나이가 젊고, 당뇨병 유병 기간이 짧았다. 남성에서는 세그룹에서 골밀도와 골표지자의 유의한 차이가 관찰되지 않았다. 그러나 여성에서는 세그룹사이 골밀도의 유의한 차이가 관찰되었다. 골다공증은 그룹1 (34.82%)과 그룹2 (32.14%) 보다 그룹3 (43.64%)에서 가장 높았다 (p=0.016). 그룹3에서 요추 (p=0.032), 대퇴부(p=<0.001), 대퇴 경부 (p<0.001)에서 모두 가장 낮은 골밀도를 보였다. 골표지자는 유의한 차이를 보이지 않았다. 죽상경화판의 개수와 위치에 따라 점수화하여 골다공증과의 상관관계를 비교해보면, 그룹3에 해당하는 폐경여성에서만 죽상경화판 점수가 높을수록 골다공증의 발생 위험이 높았다.

  결론적으로 석회화를 동반하지 않는 죽상경화증은 골밀도와 관련이 없었다. 석회화와 골밀도의 관계는 성호르몬 저하와 노화 과정에서 증가한 TNF-α와 IL-β와 같은 염증성 사이토카인이 RANKL을 증가시켜 파골세포를 자극하고 뼈에서 혈관으로 칼슘을 이동시키는 과정으로 설명하고 있다. 또한, 성별에 의한 차이는 여성호르몬과 남성호르몬의 차이로 설명하였다. 여러 제한점이 있으나, 본 연구는 거대혈관병증과 골밀도의 상관관계를 분석한 의미 있는 연구가 되겠다.

  골다공증 환자에서 데노수맙 치료 후 중단은 일부 환자에서 빠른 골소실과 다발성 척추 골절과 연관이 있었으며, 파골세포생성을 증가시켜 골표지자를 치료 전 수준으로 돌려놓았다. 이러한 반동효과를 예방하기 위하여 최근에는 데노수맙 중단 이후 알렌드로네이트나 졸레드로네이트와 같은 비스포스포네이트 사용이 권고되고 있다. 본 연구팀은 데노수맙 중단 후 졸레드로네이트 1회 투여의 골소실 예방 효과를 확인하고자 과거 다기관 전향적 무작위 임상 시험을 진행하였다. 과거 연구에서는 치료를 받지 않았던 50세 이상의 폐경 후 골다공증 환자 중 데노수맙 투여 후 골밀도가 골감소증 수준으로 상승한 환자 27명에게 마지막 데노수맙 투여 6개월 후 졸레드로네이트 5mg를 1회 투여하였고, 이후 2년간 골소실 예방 효과를 발표하였다. 데노수맙 중 단 6개월 후 졸레드로네이트 1회 투여의 장기적인 효과를 확인하기 위하여 이 그룹을 1년간 관찰 확장하여 3년 효과를 분석하였다. 27명 중 23명이 본 연구에 참여하였고, 1차 평가변수는 졸레드로네이트 투여 3년 후 요추 골밀도의 변화이고, 2차 평가변수는 대퇴골 경부 골밀도와 골표지자의 변화였다.

  23명의 환자들은 평균 2.4±0.2년 데노수맙을 투여 받은 환자들이었다. 연구 결과 3년 후 요추 골밀도 변화는 2년 후 골밀도와 비교하였을 때 -1.2±1.1% (p=1.00), 기저치와 비교하였을 때 -1.75±1.44% (p=1.00)로 의미있는 변화가 관찰되지 않았다. 3년 후 대퇴골 경부 골밀도에서도 의미있는 변화가 관찰되지 않았다. 23명 중 4명에서 요추 골밀도가 골다공증 수준으로 감소하였고, 그 중 1명은 대퇴골 경부 골밀도도 골다공증 수준으로 감소하였다. 반면, 골표지자에서는 유의한 변화가 관찰되었다. 1명에서만 P1NP가 폐경 여성 참고치의 상한인 76 ng/ml를 초과하였고, CTX는 모든 환자에서 폐경 여성 참고치인 1 ng/ml 미만으로 유지되었다. 폐경 전 여성의 참고치를 기준으로 한다면, P1NP는 3명의 환자에서 정상 상한치인 56 ng/ml를 초과하였고, CTX는 2명의 환자에서 정상 상한치인 0.57 ng/ml를 초과하였다.

  결론적으로 본 연구는 데노수맙 중단 6개월 후 1회의 졸레드로네이트 투여가 대부분의 환자에서 3년동안 골소실 예방 효과가 있으나, 20% 에서는 추가적인 골다공증 치료가 필요할 수 있음을 보여주었다. 이전 연구들과 비교하였을 때 졸레드로네이트 투여 효과에 차이가 있는데, 이는 데노수맙 투여 기간과 그 외 다른 요인들의 차이에서 발생한 것으로 생각되며 향후 이 부분에 대한 연구들의 진행이 필요하다. 본 연구는 참여 환자 수가 작고, 데노수맙 사용 기간이 짧아 연구의 제한점이 있긴 하나 데노수맙으로 치료하다 중단을 고려해야 하는 실제 진료 현장에서 의미있는 연구 결과라고 할 수 있겠다.